真实世界研究与随机对照试验、单病例随机对照试验在临床治疗性研究中的关系比较

临床工作及其研究是十分复杂的过程。不同个体虽患同种疾病，但临床表现互有差异，且临床反应的变化也不尽相同。因此，无法获得同一干预措施下不同个体的相同治疗效果；加之有的治疗措施缺乏真实性和实用价值，从而使得疗效评价成为一个难题。近些年来，普遍采用试验性的研究结果作为证据指导临床实践活动，其中以随机对照试验(RCT)最为受到重视，但由于RCT属于药物面市前研究，对研究对象的选择、治疗措施的应用等均有严格的限定。因此，其所谓的真实结果并非适用于每一个病例个体。目前，绝大多数临床T作者已经认识到RCT结果的外推性存在着一定的局限性。近年来，真实世界研究(real world research，RWR)作为研究热点已引起了广大医务T作者的关注，对如何应用临床试验的结果指导临床实践问题引起广泛地思考。何为RWR?与RCT、单病例随机对照试验(number of one randomized controlled trial)是何种关
系?三者间有何区别?如何权衡三者的利弊?本文为此阐述。

1．RWR的定义及产生背景：RCT纳入标准化的病例样本，应用标准化的治疗方案，采用随机、对照、盲法、客观的效应指标对试验结果进行测量和评价，以获取干预措施的治疗效力。单病例随机对照试验为传统RCT的革新．将随机对照的原理应用于单一病例，以单个病例自身作为对照，对单个病例进行双盲、随机、多次交叉的试验，旨在明确哪一种药物对患者更有效(2)。虽然RCT是评价未面市新药及新干预措施疗效的“金标准”，但它只能提供在“理想”环境下干预的结果信息，然而在真实临床环境下，存在特殊人群用药、联合用药等许多复杂的问题。如何评价药品及干预措施的有效性和安全性呢?显而易见，RCT往往不适合于这种接近真实实践环境的研究。因此，引入了一种新的研究理念——RWR“真实世界”的概念早被提出HJ，直到1993年，Kaplan等J1在591例高血压患者中开展雷米普利的疗效评价。首次以发表论文的形式提出了RWR，但该方法的具体应用可能比这个名词提出的时间还要早。随着生物医学知识更新率的加快，临床及基础研究的方法学理论也在不断发展。RWR就是在这种环境下发展起来的一种新研究方法。关于RWR在疗效研究中应用的具体讨论，仅是近十多年才兴起。RWR起源于实用性临床试验，属于药物流行病学范畴，是指在较大的样本量(覆盖具有代表性的更广大受试人群)的基础上，根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施，开展长期评价。并注重有意义的结局治疗，以进一步评价干预措施的外部有效性和安全性。RWR涵盖的范围较RCT更宽，除治疗性研究之外，还可用于诊断、预后、病因等方面的研究。RWR的目的旨在获得更符合临床实际的证据，使研究结果更易转化到临床实践中。RWR与RCT、单病例随机对照试验既有区别，又有联系，在临床实践及研究中正确把握各自的特点很有意义。

2 RWR与RCT比较：

(1)临床研究时期与研究目标：RCT属于药物面市前研究，关注的是效力研究(efficacy trials)。即药物或干预措施能否在理想、严格控制的环境下产生预期的效果，着重于干预措施的内部有效性，即期望获得高质量的研究证据；RWR属于药物面市后研究，关注效果研究(effectiveness trials)，即评价药物在真实临床环境下的治疗效果，重在外部有效性。严格执行的RCT具有很大的价值，其内部有效性强，提供了药品及治疗措施获准面市所必须的有效性和安全性方面的基本信息，但当将其结果应用到日常决策上时，RCT效力不足的现象就很明显，会出现一些高质量RCT结论缺乏临床实际应用价值的现象。直到最近，研究的重点也多侧重于RCT和Meta分析，而基于大人群或心脏注册表的RWR研究却很少受到关注№-8](表1)。


(2)研究时间及设计方案：RCT研究时间通常较短；以试验性方法为主，类试验为辅，如RCT、交叉对照(COD)、同期对照(CCT)等旧1。RWR一般进行较长的临床观察和随访，对健康结局有较好的评价；并根据不同的研究目标和内容选择设计方案。包括观察性研究和分析性研究，如现况调查、病例对照研究及队列研究等，其中以现况调查较多。可进行药物面市后的安全性、利用情况、不良反应及医政管理方面的研究。主要是在特定的时间范围内对一定范围人群中的药物及相关事件的关系进行研究，分析某人群药物使用后不良反应的发生情况，从而反映出该药物不良反应发生率及其特征的信息。
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(3)研究质量控制手段：高质量的RCT要求在研究过程中采用随机分配、盲法、标准化治疗，有时甚至需要使用安慰剂，通过上述措施，可以对已知、未知的或未观察到的混杂因素进行调整，这是突出优势。但也可能产生三方面弊端。一是限制结果的外推应用，在RCT中，如果多数患者因无法随机接受干预治疗而排除，那所得结果也仅适用于与类似RCT中符合人选标准的病患；二是影响结果的可靠性，例如在一项RCT研究中tm．1¨，具有冠状动脉搭桥术(CABG)指征及冠状动脉介入治疗(PCI)禁忌症的患者，由于不能随机地分配到各组，而无法进入RCT(如左主干狭窄或严重的弥漫性三血管病变)，且该研究排除复杂病患(这些患者恰恰是目前接受CABG的主要人群)，故纳入一个已知不能从CABG获益的人群，这些试验绝对得出CABG不如PCI的结论；三是不符合临床实际。而RWR的设计思路与之相反，患者对诊疗的选择完全取决于病情和自己意愿，是一个非随机、开放性、不使用安慰剂的非盲试验，与现实医疗环境更接近，不存在外推困难的问题，结果也相对真实可靠，但也由于“开放”产生了明显的观察者偏倚。

(4)研究纳入和排除标准：RCT通常是在严格的纳入和排除标准下人选研究对象，年龄宽泛，一般排除特殊人群及病情严重、合并症较多的复杂病例，强调的是标准化样本人群，即纳入同质患病人群。这种高度选择限制了许多RCT结果的应用。这些研究中所包含的病患往往与全体患病人群不同，不能代表日常医疗中遇到患者的真实情况，导致RCT所获得的疗效不能代表疾病的全貌，其代表性及外部真实性有一定局限性。Meta分析虽可累计病患的数量，但它基于RCT研究，无法解决研究人群与目标人群存在差异的问题。相比之下，RWR采用较宽泛的纳入标准和较少的排除标准，获得一组与试验结果外推人群保持一致的受试者，大大减少了选择性偏倚。

(5)样本量和代表性：众所周知，即使是最完美设计和实施的研究也可能由于样本量过小而不能准确回答研究的问题。同理，如果一个研究效力低的试验未发现其差异有统计学意义，则无法确定是否两种治疗确无差异，还是由于样本量小使结果产生偏差。所以对于RCT与RWR来说，样本量都是考察结果真实性的重要指标。显而易见，RWR采用较宽泛的人选标准，尽量覆盖广泛患者人群的设计思路，使其样本量远远超过RCT，并在大样本基础上进行亚组分析比较，结果更有说服力。强有力地增加了研究对象的代表性。因此RWR可获得用RCT无法得到的患者人群疗效评价结果。

(6)干预及用药情况：RWR与RCT在干预、用药情况、结局测量指标上也有所区别。RWR中，受试者的用药情况复杂，患者依病情及意愿主动选择治疗措施，研究者也不对合并用药及用药条件进行限制；并按照实际需要治疗，只观察和记录。若需要对照组，选择公认有效的干预措施。相比之下，RCT对用药控制较严格，用药较单一；采用于预和对照措施。总体说，RWR强调真实的治疗，RCT强调标准化的治疗。

(7)结局测量指标和数据采集、管理及统计分析方法：RCT的结局测量多以一个或者一些特定病症或体征为评价目标，而RWR结局测量多采用有广泛临床意义的指标，如病死率、复发率、伤残程度、生活质量等，因此更具I临床实用价值；二者都强调应严格控制数据采集、管理和分析过程，所采用的统计学方法基本相同，如)C2检验、Fisher检验、log—rank检验、ROC曲线、Kaplan—Meier生存曲线。

(8)伦理学问题：这是RCT的核心，贯穿于研究始终，需要经过临床药物伦理审查及受试者的知情同意。RCT在实施过程中可能会涉及多方面的伦理问题，首先RCT设计可使半数患者未接受新疗法，安慰剂使用不当也会对受试者带来伤害；其次，一种新制剂，无论在动物实验时多么有效和安全，在应用到人体时，都可能出现一些程度不同的不良反应。

另外，按照伦理学要求，为避免受试者长期接受疗效较差的治疗，绝大多数RCT的持续时间都较短；同样，按受试者损害最小化的原则，为避免过多的受试者接受可能疗效较差的治疗或发生不良反应，充分保证受试者的权益，伦理学要求在进行RCT前计算样本量，确定具有检验效能和得出良好可信度估计值的最小样本量。众所周知，大样本和持续时间较长的研究，更易反应出新药及治疗措施的远期效应及其不良反应，但由于伦理学要求，导致RCT持续时间及样本量与伦理学原则互相制约。同RCT，RWR也必须遵守医学伦理学规定，需受试者知情同意，并通过伦理委员会审查，但这是在患者知情选择下进行的，受试者不会接受没有任何效能的治疗，更易满足伦理学要求；且RWR是对真实的用药情况进行“汇总分析”，不存在干预等问题，故伦理学原则不会对研究时间、样本量等因素产生制约。

(9)局限性：结论外推性较差是制约RCT的重要原因，RWR虽很大程度上克服了该问题，但由于巨大的样本量，使开展RWR的成本相对昂贵，庞大数据的收集整理增大了工作难度。使用注册表分析时也可能存在潜在编码错误和数据丢失的问题。

3．RWR与单病例随机对照试验比较：后者是对传统RCT方法的革新，故RWR有别于RCT之处，也多有别于单病例随机对照试验。但由于采用单病例研究获得RCT研究无法替代的患者人群治疗措施，二者又有明显不同。简言之，与RCT相比，单病例随机对照试验采用单病例，随机分配的对象是药物或干预措施，而不是受试者。与RWR相比，单病例随机对照试验针对某个或某些临床特征病例，应用最少的样本量，短时间内作出治疗决策，花费较少人财物力，多适合于一些慢性病及病重、多并发症的研究。可以说单病例随机对照试验对一些特殊病例更易在短期内获得结果，是RCT结果的良好补充，也是一定条件下最经济的RWR。

4．结语：综上所述，RCT与RWR不是对同一个问题的平行论证，也不是替代关系，而是承启关系。在新治疗措施面市前．RCT提供基础的安全性及有效性方面信息，从而使具有临床效力且相对安全的治疗措施及时面市；在新治疗措施获准面市后，精心设计的RWR反映实际用药的真实效果，作为RCT研究的补充。RCT是临床上任何干预措施效果评价的基础，没有RCT结果作为前提，任何外部有效性结果都会受到质疑。但RCT的结果需要RWR的进一步验证及拓展补充，二者综合考虑才是最佳选择。涉及到一些特殊病例，单病例随机对照试验更易在短时间内获得结果，是对RCT及RWR的良好补充。虽然RWR很大程度完善了药物面市后研究的信息，但存在观察者偏倚、成本高等问题仍需进一步完善。

严格开展的RWR是开展治疗措施再评价研究的一种新思路，必将在保障有效用药、安全用药及医疗企业的健康发展上，发挥重要作用n引。与此同时，也可逐步将RWR应用于难于开展RCT的中药有效性及安全性等方面的评价上，以期深入理解其真实临床效果，并得到国际上的认可¨引。总之，只有将RCT、单病例随机对照试验和RWR的结果相结合，针对具体研究目的和内容，选择最适宜的设计方法。才能反映出真实的临床情况，为日常医疗活动提供有用的指南。