STM：剪接调节剂靶向治疗白血病和骨髓增生异常综合征

剪接因子SF3B1是骨髓增生异常综合征(MDS)中最常见的突变，同时它也存在于其它血液肿瘤，包括急性髓系白血病(AML)和慢性粒单核细胞白血病（CMML）。过去的研究已经发现，针对SF3B1的剪接调节剂（靶向药）H3B-8800和E-7107可用于治疗含有剪接因子突变的MDS和AML，但它的具体作用机制以及含有其它突变，比如黏连蛋白（Cohesin）复合体突变的肿瘤是否起效还不清楚。

近期，丹娜-法伯癌症研究所的 托托娃 教授团队在  转化医学 杂志上发表题为  接枝调制器破坏DNA损伤响应,诱导库西辛突变型多目标导弹和反洗钱病毒的死亡 的文章， 发现剪接调节剂可以通过影响DNA损伤修复通路基因的剪接和表达，使黏连蛋白复合体突变的肿瘤细胞产生大量DNA损伤。研究显示顺铂类化疗药或PARP抑制剂与低剂量剪接调节剂联合用药可以提高黏连蛋白复合体突变AML小鼠的生存期。研究为这类肿瘤的靶向治疗提供了新的策略。

作者首先通过CRISPR技术，制作了一批STAG2基因敲除（黏连蛋白复合体突变）的肿瘤细胞模型，然后通过细胞生长曲线和动物模型，发现相比野生型肿瘤，黏连蛋白复合体突变的AML细胞系对SF3B1靶向药H3B-8800和E-7107更敏感。

为了搞清楚背后的机理，他们通过RNA测序分析了H3B-8800处理后的基因剪接模式变化，发现和DNA损伤修复通路相关的基因(包括BRCA1和BRCA2)都出现了显著的错误剪接和基因下调。

后续功能测试显示，被SF3B1靶向药H3B-8800处理后的细胞出现了更明显的DNA损伤标志，包括γH2AX的增加和RAD51聚焦的下降，显示SF3B1靶向药通过影响DNA损伤修复基因的剪接和表达，导致了肿瘤细胞DNA损伤修复能力下降。

由于黏连蛋白复合体突变本身就会引起DNA的损伤，因此在被SF3B1靶向药处理后，带来的额外打击使其更难以忍受。

很多常见的抗癌药物，包括化疗药和PARP抑制剂等，也能带来DNA损伤。为了验证SF3B1抑制剂能否和化疗和PARP抑制剂联用，增强治疗效果，作者做了体外和体内的联合用药实验，最终确认了H3B-8800的加入，能有效增强化疗药物和PARP抑制剂对黏连蛋白复合体突变AML的杀伤。联合用药方式可以延长小鼠模型的生存期。

重要的是，对从MDS和AML患者中来的原代细胞进行SF3B1靶向药处理后，也出现了类似的DNA修复相关基因的剪接缺失和表达下调，提示这个治疗方法在临床上也可能会产生积极的抗肿瘤效果。 

总之， 本文通过对剪接调节剂在血液疾病，尤其是MDS和AML细胞中的分析，发现了它对DNA损伤修复通路基因的调节关系。它尤其会给黏连蛋白复合体突变的肿瘤细胞带来大量DNA损伤，产生杀伤作用。