真实世界临床实践中依维莫司治疗结节性硬化症患者的有效性和安全性

结节性硬化症（Tuberous sclerosis complex，TSC）是一种多系统遗传病，是由于分别编码肿瘤抑制蛋白hamartin和tuberin的TSC1和TSC2基因突变所致[TSC1基因编码hamartin（错构瘤蛋白），TSC2基因编码tuberin（马铃薯球蛋白）]。

TSC患者雷帕霉素（mTOR）信号通路的机械靶点过度表达，会导致不受控制的细胞增殖和肿瘤发生，特别是在大脑（如皮质和皮质下结节、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、室管膜下结节）、肾脏（血管平滑肌脂肪瘤）和皮肤（血管纤维瘤）。

癫痫、肾脏症状和神经精神障碍与TSC患者高发病率和死亡率相关。肾血管平滑肌脂肪瘤（Renal angiomyolipomas，rAML）在48-70%的病例中出现，并具有自发性出血，肾功能受损和进展为终末期肾病的风险。大脑中的室管膜下巨细胞星形细胞瘤（Subependymal giant cell astrocytomas，SEGA）在24%的病例中出现，并有脑积水的风险，需要进行手术或分流术治疗。高达93%的TSC患者被描述为癫痫，高达63%的TSC患者易进展为难治性癫痫。

TSC治疗包括mTOR抑制剂，这些药物阻断mTOR复合物的激活，减少肿瘤生长，并提供了一种潜在的疾病缓解治疗方法。

在一系列随机、双盲、安慰剂对照试验（EXIST-1–3）中研究了mTOR抑制剂依维莫司治疗SEGA、rAML和癫痫的安全性和有效性。在接受治疗的患者中，SEGA和rAML容积分别减少了至少50%（分别为35%和42%。28%的低剂量（3-7ng/mL）依维莫司治疗患者和40%的高剂量（9-15ng/mL）依维莫司治疗患者的癫痫发作频率至少降低了50%。

在EXIST-1–3的扩展研究中，依维莫司的药物安全性被认为是令人满意的，不良反应主要分为轻度至中度。然而，依维莫司的不良反应可能会影响生活质量，需要减少剂量或中断治疗，并且有严重危及生命的感染和死亡的报告。口腔溃疡、伤口愈合延迟、感染、代谢和血液学指标紊乱是最常见的副作用。

来自真实世界的研究可以给出更能概括常规临床实践的结果，并增加做出治疗决策所需的信息。经调查，mTOR抑制剂在临床实践中的有效性和安全性的基于人群的研究是有限的，并且可用的研究部分结果不一致，表明在该领域仍然存在知识差距。

国外研究团队开展了一项真实世界研究，研究目的是在现实世界的临床实践中调查依维莫司治疗TSC患者的有效性和安全性。

该研究包括64例接受依维莫司治疗的TSC患者（中位年龄：19岁，范围0.9-54岁）（挪威：n=35，丹麦：n=29）。在45名癫痫患者中，与治疗前3个月相比，14名（31%）患者在治疗后3个月内癫痫发作频率减少≥50%。19名（42%）患者更换了抗癫痫药物，小于18岁的患者（46%）比≥18岁的患者（14%，P=0.03）更常见。在29例rAML患者中，平均治疗时间为37个月后，依维莫司使rAML最大直径分别减少（≥30%减少）38%和稳定（＜20%增加，≤30%减少）59%。在39、34和82个月后，三名患者的SEGA容积分别减少了71%、43%和48%。

在中位治疗持续时间为31个月（范围0-106）后，64名患者中有61名（95%）报告了不良反应，其中口腔溃疡/口腔炎（63%）和上呼吸道感染（38%）最为常见。最常见的实验室异常是胆固醇升高（41%）、贫血（30%）和白细胞减少症（25%）。36%的病例报告了3-4级不良反应，两名患者报告了危及生命的情况。9名患者停止了依维莫司治疗。

此次研究样本中癫痫发作的减少与EXIST的结果一致，但可能低于预期，因为伴随抗癫痫药物的变化是临床实践的一部分，癫痫发作减少可能与患者年龄小有关。依维莫司可以减少或稳定大多数患者的rAML大小。治疗后SEGA组患者容积都减小了，但仍需要对该组患者进行密切随访，尤其是儿童和可能无法报告不良反应的患者。

参考文献：

Cockerell Ine,Christensen Jakob,Hoei-Hansen Christina E et al. Effectiveness and safety of everolimus treatment in patients with tuberous sclerosis complex in real-world clinical practice.[J] .Orphanet J Rare Dis, 2023, 18: 377.