晚期胃癌标准治疗将改写！Claudin 18.2靶向药研究登上2023 ASCO

美国东部时间6月3日下午13:06，在ASCO全体会议快速摘要更新会场上，中山大学肿瘤防治中心主任、院长，CSCO理事长，GLOW全球首席研究者徐瑞华教授汇报了GLOW研究的阳性结果。该研究旨在评估Zolbetuximab联合CAPOX对比安慰剂联合CAPOX一线治疗Claudin 18.2 (CLDN18.2)阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者的有效性。

徐瑞华教授汇报GLOW研究结果

01 CLDN18.2——极具潜力的胃癌新靶点

Claudin 18.2（Claudin18亚型2）由CLDN18基因编码，属于Claudin蛋白家族，与occludin一起，是紧密连接的重要组分。Claudin家族共超过20个成员，其中最被人们熟知的为Claudin18.2，即Claudin18基因的第二外显子突变。

在正常情况下仅低水平表达在胃粘膜分化上皮细胞上，其主要作用是完成细胞间的连接，充当通透性屏障。但是当Claudin18.2基因的异常激活和蛋白的异常表达时，会使细胞的屏障功能受损，组织通透性增加，也给肿瘤的转移打开了“方便之门”，通常预示着肿瘤的增殖分化和侵袭转移。

作为当前的热点，据PharmSnap数据库统计，目前以Claudin 18.2为靶点的在研药物超过90款，从单克隆抗体到不同免疫调节机制的双特异性抗体、CAR-T细胞疗法、ADC、肿瘤疫苗等。由于，CLDN18.2通常表达于胃粘膜紧密连接处，但在胃癌、胃食管交界处（GEJ）癌、胰腺癌和胆道癌中也有表达，近年来，CLDN18.2在消化系统肿瘤研究找中的进度尤为受到关注。

02 GLOW研究取得阳性结果

GLOW研究旨在评估Zolbetuximab联合CAPOX对比安慰剂联合CAPOX一线治疗Claudin 18.2 (CLDN18.2)阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者的有效性。作为一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，在亚洲、欧洲、北美和南美等地区18个国家、共166个中心开展，广泛的受试者分布奠定了此项循证的全球性指导价值。

研究共纳入了507例既往未经治疗的Claudin18.2+/HER2-局部晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者，按1:1随机分配至Zolbetuximab+CAPOX组（254例）或安慰剂+CAPOX组（253例），接受相应方案的一线治疗。

图1 GLOW研究设计

结果显示，与安慰剂联合CAPOX组相比，Zolbetuximab与CAPOX的联合用药组在无进展生存期（PFS）方面实现了统计学意义的显著提升。相比于安慰剂联合CAPOX组，Zolbetuximab与CAPOX联合用药将疾病进展或死亡风险降低了31.3%（HR=0.687；P=0.0007），达到GLOW研究的主要终点。

次要终点方面，Zolbetuximab与CAPOX联合用药显著延长了总生存期(OS），将死亡风险降低了22.9%（HR=0.771；P=0.0118）。治疗组和安慰剂组的中位OS分别为14.39个月（95%CI：12.29-16.49）和12.16个月（95%CI：10.28-13.67）。

图2 入组人群基线特征

Ps：值得注意的是，此次研究中，入组患者约有60%来自亚洲，且PFS和OS亚组分析均显示亚洲亚组接受Zolbetuximab+CAPOX治疗的获益尤为显著，因此尤其受到亚洲学者关注。

03 Claudin18.2+胃癌一线治疗格局或迎来巨变

晚期胃/胃食管交界处腺癌患者群体数量庞大，尽管近年来系统治疗长足进步，但未尽之需仍然显著。一线治疗是晚期患者的首要关口，其疗效在总体生存中占有重要权重。当前一线标准治疗以HER2阳性、HER2阴性、MSI-H/dMMR（无论HER2状态）三类分子特征为导向选择相应治疗方案，但PD-L1 CPS<5的患者从PD-1抑制剂中的获益仍然有限。当前，此类患者仅局限于化疗，以氟尿嘧啶类、铂类、紫杉类为基础，即便是两药或三药联合，有效率、疗效持久性仍然非常有限。

GLOW研究的成功意味着Claudin18.2+胃癌的治疗格局将发生重大改变，为胃癌患者提供新的治疗标准，也是首次确立了这一新的靶点治疗价值，未来，随着该靶点药物的不断涌现，以及不同药物联用尝试，相信将会为进一步扩展Claudin18.2阳性胃/胃食管交界处腺癌患者治疗的边界。