Anesthesia & Analgesia：利伐沙班降低模拟体外循环期间抗凝所需的 达比加群剂量

袁素 中国医学科学院阜外医院  翻译 / 审校

背景：肝素是体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）的标准抗凝剂；然而，它的临床应用仍存在一些问题，使得开发其合适的替代品变得非常必要。目前尚没有理想的替代方案。我们先前曾报道过高浓度的直接凝血酶抑制剂达比加群可以在模拟 CPB 中发挥有效的抗凝作用。由于这两种药物的药代动力学明显不同，抗凝所需的高浓度可能导致达比加群难以用艾达司珠单抗逆转。在此，我们检验了以下假设：鉴于两类药物之间可能存在的协同作用，添加抗 Xa 药物利伐沙班可使较低浓度的达比加群发挥合适的抗凝作用。这项研究的主要目的是研究添加利伐沙班是否会降低 2 小时模拟体外循环所需的达比加群浓度。

方法：研究是按顺序进行的。从同意参与研究的健康献血者处采集血液并全程使用。首先，我们单独或联合添加阶梯浓度的达比加群和利伐沙班，并使用血栓弹力测定法评估抗凝的抑制作用。利用这一步骤的结果，我们在 Chandler 环路和模拟 CPB 环路中测试了达比加群和利伐沙班的复合使用。在复钙前加入达比加群和利伐沙班，循环运行 120 分钟。在两种 CPB 模型中，120 分钟的循环中均无明显的血栓形成。在 Chandler 环路系统中，添加艾达司珠单抗以逆转抗凝作用。在 CPB 环路中，我们使用扫描电子显微镜（scanning electron microscope，SEM）检查动脉线过滤器，以定性评估纤维蛋白沉积。

结果：对用达比加群和利伐沙班治疗的血样进行的体外分析表明，达比加群和利伐沙班分别以剂量依赖的方式延长凝血时间（clotting time，CT）。然而，当联合使用时，这些药物表现出协同作用。在 Chandler 环路系统中，达比加群2400 和 4800 ng/mL 加利伐沙班（150 ng/mL）有效地预防了血栓形成，并在 120 分钟内降低了血栓形成进展的动力学。艾达司珠单抗（250 ~ 1000 μg/mL）可有效逆转抗凝作用。在 CPB 环路中，达比加群（2500 ng/mL）和利伐沙班（200ng/mL）成功进行了 120 分钟模拟体外循环，并预防了纤维沉淀的形成。在模拟体外循环期间，凝血激活的生物标志物没有增加。肝素对照组的结果与达比加群和利伐沙班相似。

结论：具有不同药理作用机制的口服抗凝药物（达比加群和利伐沙班）的双重给药在体外产生协同抗凝的作用，并成功在体外循环中预防了血栓的形成。