Annals of Neurology：磷酸化tau蛋白，联合Abeta可预测老年认知改变

阿尔茨海默病（AD）的发病机制在出现认知障碍之前已经持续了数十年。因此，当症状出现时，脑损伤可能过于广泛和严重，治疗方法无法改变病程。因此，研究的重点是开发早期疾病的有意义的生物标志物。迄今为止，最有希望的候选物是淀粉样β（Abeta）斑块和tau缠结的标记物，这是该疾病的病理标志。

这些蛋白是通过脑脊液（CSF）检测和正电子发射断层扫描（PET）来测量。 尽管对预测随后的AD痴呆很有希望，但这些方法要么侵入性太强，要么成本太高，不允许广泛使用。因此，迫切需要有可能在临床上常规使用的生物标志物。因为静脉穿刺是微创的，可以常规进行，所以血浆生物标志物是理想的。

然而，开发这样的标记物一直很困难，因为与AD相关的血浆阿贝塔和tau分别被外周表达所混淆或存在于低浓度中。最近，高灵敏度的免疫测定技术和免疫沉淀结合质谱（IP-MS）测定的出现，使人们能够从血浆中实际评估大脑阿贝塔的病理情况。基于血液的脑tau病理学生物标志物也已被开发出来。

具体来说，新的p-tau181和ptau217检测似乎可以：有效区分AD、对照组和非AD痴呆症；改善对脑Abeta斑块沉积的检测；并与包括认知障碍患者在内的队列中的脑tau病理学相关。这些生物标志物在认知能力下降之前似乎也会发生改变。 最近，一种新的血浆p-tau231标记物的水平也被发现表现出与p-tau181和p-tau217相似的特征，但即使在低于典型的Abeta-PET阳性阈值的个体中也会升高。

藉此，加拿大麦吉尔大学的Pierre-Franois Meyer等人，在一个认知障碍（CU）相对年轻的AD痴呆风险增加的队列中，评估了p-tau231和p-tau181作为早期tau沉积和神经元对Abeta病理反应的指标。还评估了血浆Abeta的IP-MS和Simoa测量，作为脑部Abeta沉积的指标，以及血浆神经丝轻链（NfL），作为非特异性神经变性的标志物。

在244名因有AD痴呆家族史而有AD风险的老年人群中，他们测量了基于单分子阵列（Simoa）的血浆tau生物标志物（p-tau231，p-tau181）、免疫沉淀质谱法的Aβ40和Aβ42以及Simoa NfL。

129名参与者的一个子集接受了淀粉样β（18 F-NAV4694）和tau（18 F-flortaucipir）PET评估。他们还探究了血浆生物标志物与Aβ和tau PET在整体和体素水平上的关联，并测试了血浆生物标志物组合以改善Aβ-PET阳性的检测。我们还调查了与8年认知变化的关系。

他们发现：血浆p-tau生物标志物与内侧颞区、顶叶和下颞区的flortaucipir结合相关。P-tau231在顶叶外侧和枕叶皮层显示出进一步的关联。

血浆Aβ42/40比单独的Aβ42更能解释全球Aβ-PET结合的差异。

P-tau231也显示出与皮质Aβ-PET结合的强烈和广泛的联系。将Aβ42/40与p-tau231或p-tau181相结合，可以很好地区分Aβ阴性和阳性参与者（AUC范围为0.81-0.86）。

低血浆Aβ42/40和高p-tau的个体经历了更快的认知衰退。

该研究的重要意义在于发现了：在有症状前的个体中，血浆p-tau231与PET生物标志物的关联比p-tau181更强。p-tau和Aβ42/40生物标志物的组合检测出早期AD病理和认知衰退。这类标记物可作为预筛选工具，以减少预防试验的成本。

原文出处：

Meyer P, Ashton NJ, Karikari TK, et al. Plasma p‐tau231, p‐tau181, PET biomarkers and cognitive change in older adults. Annals of Neurology. Published online January 27, 2022:ana.26308. doi:10.1002/ana.26308