Antioxidants：抑制髓过氧化物酶可改善小鼠斑块型银屑病

      斑块型牛皮癣是一种导致皮肤发红和剥落的炎症性疾病。急性斑块型银屑病的特征是短期的皮肤损伤形成；由过敏原、药物或感染引发，随着时间的推移会消失。复发性斑块型银屑病的病因尚不完全清楚，但被认为与免疫细胞调节失调有关。大约1-3%的人在一生中经历过斑块型牛皮癣(急性或慢性)，由此导致的皮肤损害令人发痒、疼痛，并可能导致情绪异常。局部和系统的治疗方法被用来加速康复，控制症状和不适，减少复发的频率，但斑块型牛皮癣没有治愈方法。当银屑病皮损形成时，液体和免疫细胞被招募到皮肤的真皮层，导致最初的肿胀和发红。免疫细胞分泌促进上皮肥大(增厚)的因子，并招募更多的效应免疫细胞]。在斑块型银屑病最严重的阶段，肥厚的上皮最外层开始干燥和剥落(鳞片)，使底层暴露，对温度和触摸敏感。

     许多研究强调了斑块状牛皮癣中T细胞的促炎作用，证明了这种情况的潜在自身免疫成分。然而，T细胞参与病变形成通常先于先天免疫细胞如中性粒细胞的募集。中性粒细胞在血液中高度丰富，并迅速募集到发生炎症的部位，并可通过多种细胞毒性机制破坏病原体。通过称为脱粒的过程，嗜中性粒细胞分泌大量的降解酶和炎症信号；并通过NETosis挤出DNA以捕获感染因子并清除碎片。斑块状牛皮癣病变中嗜中性粒细胞的存在已有文献报道，在动物模型中消耗嗜中性粒细胞可改善皮肤炎症的恢复。然而，嗜中性粒细胞促成斑块状牛皮癣病理的机制尚不清楚。

      髓过氧化物酶（MPO）是一种血红素过氧化物酶，是嗜中性粒细胞中发现的最丰富的酶，具有溶细胞作用。自由基氧丰富的炎症微环境中，MPO通过涉及过氧化氢分解和次氯酸生成的过程“漂白”细胞和蛋白质。除了降低微生物活性外，MPO还可以在无菌条件下引起广泛的组织损伤，如其他自身免疫性炎症动物模型所见。MPO与中性粒细胞一起由巨噬细胞分泌，可以起到监视皮肤正常功能的作用。

      尽管越来越多的研究表明氧化损伤在斑块型银屑病中起作用，但MPO在多大程度上对这种疾病的整体氧化应激起作用尚不清楚。目前还没有FDA批准的MPO抑制剂。为了克服这一障碍，该实验设计了N-乙酰赖氨酰半胱氨酸酰胺，一种新型的MPO有毒氧化剂产生的三肽(Lys-Tyr-Cys(KYC))抑制剂。KYC在小鼠中是无毒的，在之前的研究中表明它可以减轻多种炎症性动物模型疾病的严重程度，包括多发性硬化症、接触性超敏反应、中风和镰状细胞疾病。

     在这里，使用咪喹莫特(Imiquimod，ImQ)小鼠模型探讨MPO是否在斑块型银屑病中起致病作用，该模型通过MPO作为Toll样受体(TLR)7激动剂的活性在皮肤中诱导先天免疫反应。为了评估斑块型牛皮癣的严重程度，制作了一种改良的人类牛皮癣面积和严重程度指数(PASI)，用于评估ImQ诱导的皮肤损伤中红斑、硬结和脱皮的严重程度。我们发现MPO缺乏和抑制都能减轻斑块型银屑病的严重程度。对于治疗使用来说，局部应用MPO抑制剂KYC最快在一天后降低了PASI评分。这些发现表明，MPO靶向疗法可能对人类斑块型牛皮癣有效。

参考文献：Neu SD,  Strzepa A,  Martin D,Myeloperoxidase Inhibition Ameliorates Plaque Psoriasis in Mice.Antioxidants (Basel) 2021 Aug 25;10(9)