Lennox-Gastaut综合征：症状与体征、病因、流行病学、诊断与治疗

Lennox-Gastaut综合征（LGS），是一种与年龄有关的隐源性或症状性全身性癫痫综合征，即年龄依赖性癫痫性脑病的一种类型。其特点为发病年龄早，幼儿时期起病，发作形式多样，智力发育受影响，治疗较困难。是一种严重的癫痫类型。

一、一般概述

Lennox-Gastaut 综合征 (LGS) 是一种严重的癫痫症，通常在婴儿期或儿童早期变得明显。受影响的儿童会经历几种不同类型的癫痫发作，最常见的是失张力、强直和非典型失神发作。患有 Lennox-Gastaut 综合征的儿童也可能出现认知功能障碍、发育里程碑延迟和行为问题。 Lennox-Gastaut 综合征可由多种潜在疾病引起，但在某些情况下无法确定原因。 Lennox-Gastaut 综合征可能难以治疗，因为它对多种抗癫痫药物具有耐药性（难治性）。正在进行研究以确定和评估 Lennox-Gastaut 综合征的新疗法。

医学文献中没有关于 Lennox-Gastaut 综合征的确切定义的共识。一般来说，诊断需要三个发现： 多种全身性癫痫发作类型；脑电图上的慢棘波模式（小于 2.5 赫兹）；和认知功能障碍。国际抗癫痫联盟 (ILAE) 工作组最近将该疾病归类为癫痫性脑病。癫痫性脑病是一组发作活动导致进行性认知功能障碍的疾病。

二、症状与体征

Lennox-Gastaut 综合征的症状通常始于婴儿期或儿童期，最常见于 3 至 5 岁之间。多种类型的癫痫发作，基本上是大脑中的电干扰，会影响 Lennox-Gastaut 综合征的儿童。大多数受影响的人在一天中多次经历多种类型的癫痫发作。随着受影响个体的年龄增长，癫痫发作的类型和频率可能会发生变化。

与 Lennox-Gastaut 综合征相关的最常见的癫痫发作类型是强直性和失张力性癫痫发作。强直性癫痫发作会导致肌肉张力和肌肉僵硬增加。它们的特点是持续的肌肉收缩，可导致轻微的异常，例如身体轻微弯曲和短暂的呼吸中断或更严重的问题，例如面部肌肉痉挛以及手臂和腿的弯曲或伸展。受影响的儿童可能会像芭蕾舞演员一样将手臂伸过头顶。强直性癫痫发作通常是短暂的（持续几秒钟到一分钟），并且在夜间睡眠期间尤其普遍，但也可能在白天发生。在强直性癫痫发作期间通常会出现短暂的意识丧失。清醒时发生的强直性癫痫发作可导致受影响的个体跌倒。

强直发作和其脑电图特异性改变为LGS的主要特征之一。白天和夜间均可出现体轴性强直发作、肢轴性强直发作和全身性强直发作。发作时双侧肢体表现可对称或不对称。年幼儿童常于清醒时出现发作，而在晚发病的儿童中，慢波睡眠期易出现短暂的强直发作，深睡期发作次数增多。如发作时间短暂，有时仅能从脑电录像监测中看到，其表现为肢体缓慢伸直、眼球上翻和呼吸节律改变；如发作持续20秒以上，患儿会出现全身快速小幅度阵挛；意识丧失并非此发作的特点；有时在发作的前、后可见口咽部自动症或行为自动症；发作时可伴有遗尿、瞳孔扩大。发作期脑电图表现为泛化性快节律（10Hz）发放。之前可有短暂的脑电低平，如伴有自动症，则在快节律后出现广泛性的慢棘-慢波。

失张力发作会导致肌肉张力和跛行突然丧失。它们可能导致头部下垂或点头、姿势问题或突然跌倒。失张力发作也称为跌落发作。由于突然的意外跌倒，失张力性癫痫发作可导致头部和面部受伤。坐着时，受影响的人可能会在腰部向前或向后塌陷。失张力发作可能只会部分影响意识，通常只持续几秒钟。

第三种通常与 Lennox-Gastaut 综合征相关的癫痫发作是非典型失神发作。这种类型的癫痫发作与通常以无反应凝视为标志的无意识时期有关。失神发作通常突然开始和结束，受影响的个体通常会在不记得发作的情况下恢复活动。失神发作不会引起抽搐，并且可能非常轻微，以至于不会引起注意。它们通常只持续几到几秒钟。如果孩子发育迟缓，父母可能只会注意到功能或反应能力的细微变化。

其他类型的癫痫发作可能较少影响 Lennox-Gastaut 综合征患者。这些包括肌阵挛性癫痫发作，其特征是异常、急促的运动，可能单独发生或与非典型失神发作同时发生；强直-阵挛性癫痫发作（曾经称为大发作），持续几分钟，其特征是四肢僵硬，然后四肢和面部抽搐；和部分或局灶性癫痫发作，其中涉及大脑有限区域的电异常并以多种形式出现。一些 Lennox-Gastaut 综合征患者的癫痫发作持续时间超过 30 分钟（非惊厥性癫痫持续状态）。非惊厥性癫痫持续状态可能与孩子没有意识到或注意力不集中有关，在某些情况下，可能非常微妙以至于被忽视。非惊厥性癫痫持续状态需要医疗干预。

Lennox-Gastaut 综合征患儿的智力通常会受到影响，但并非总是如此。受影响的儿童可能会出现不同程度的认知功能障碍，并在达到坐、爬或步行等发育里程碑时出现延迟。患有 Lennox-Gastaut 综合征的儿童可能在癫痫发作前发育正常，然后失去以前获得的技能（精神运动退化）。由于与 Lennox-Gastaut 综合征相关的癫痫发作通常对治疗有抵抗力，智力障碍和学习问题可能会随着时间的推移而恶化.患有 Lennox-Gastaut 综合征的儿童也可能出现行为问题，从多动和易怒到自闭症症状和精神病。

在某些情况下，患有 Lennox-Gastaut 综合征的人最初可能受到婴儿痉挛的影响。婴儿痉挛症，也称为韦斯特综合征，其特征是头部、颈部和躯干的突然、不自主的收缩和/或腿和/或手臂不受控制的伸展。

三、病因

本病征可由先天发育障碍、代谢异常、围生期缺氧、神经系统感染或癫痫持续状态所致脑缺氧等引起。病因为出生前因素占10%～15%，围生期因素占5%～36%，出生后原因占10%～25%，原因不明者占30%～70%，对本病的遗传因素有争议。

在大约 70-80% 的患者中，Lennox-Gastaut 综合征具有可识别的原因。这些病例可称为有症状的 Lennox-Gastaut 综合征。可能导致 Lennox-Gastaut 综合征的疾病示例包括大脑皮质发育异常（皮质发育不良）、先天性感染、中风、创伤、出生前发生的氧气供应减少（围产期缺氧）、中枢神经系统感染（如脑炎）或脑膜炎和一种罕见的遗传性疾病，称为结节性硬化症。大约 17-30% 的 Lennox-Gastaut 综合征患者有 West 综合征病史。一般来说，这些情况往往更严重。

Lennox-Gastaut 综合征也可归类为隐源性，其中病因不明或经评估无法确定。隐源性病例被认为是由不明情况（继发性 Lennox-Gastaut 综合征）引起的。患有隐源性 Lennox-Gastaut 综合征的个体在疾病发展之前没有癫痫发作史、先前的神经系统问题或认知障碍。隐源性病例通常比有症状病例发病晚。

在某些 Lennox-Gastaut 综合征病例中，不存在或假定没有相关疾病，并且该疾病的原因未知。

尽管在大多数情况下，Lennox-Gastaut 的病因是已知的，但最终导致表征该疾病的各种癫痫发作的确切潜在机制尚不清楚。研究人员尚未发现任何与 Lennox-Gastaut 综合征相关的基因，尽管该疾病可能具有有助于其发展的遗传成分。需要更多的研究来确定具体因素，包括与 Lennox-Gastaut 综合征发展有关的任何潜在遗传因素。

四、流行病学

Lennox-Gastaut 综合征对男性的影响略高于女性。 Lennox-Gastaut 综合征估计每 100,000 人中有 0.1-0.28 人发生，据信占所有儿童癫痫病例的 1-4%。 儿童的年发病率估计为每 100,000 名儿童中有 2 名。 Lennox-Gastaut 综合征的发作通常在 2-7 年之间，在 3 到 5 年之间达到高峰。

五、鉴别诊断

以下疾病的症状可能与 Lennox-Gastaut 综合征的症状相似。比较可能有助于鉴别诊断。

West综合征(韦斯特综合征)是一种以痉挛、称为高节律失常和认知功能障碍的异常脑电波模式（发作间期脑电图）为特征的癫痫。发生的痉挛可能包括剧烈的折刀或全身弯曲成两半的“salaam”运动，也可能只是肩膀的轻微抽搐或眼睛的变化。这些痉挛通常在出生后的最初几个月开始，有时可以通过药物治疗。韦斯特综合征有许多不同的原因，如果可以确定特定原因，则可以诊断为有症状的韦斯特综合征。如果无法确定原因，则诊断为隐源性 West 综合征。一些患有 West 综合征的婴儿最终可能会发展为 Lennox-Gestaut 综合征。 详细见：West综合征（婴儿痉挛症）：症状与体征、病因、流行病学、诊断与治疗

癫痫是一组以反复发作为特征的神经系统疾病的总称，并与大脑中的异常放电有关。它的特点是意识丧失、抽搐、痉挛、感觉混乱和自主神经系统紊乱。发作之前可能会出现一种“先兆”，一种不安或感觉不适的感觉；先兆标志着大脑癫痫发作的开始。这通常发生在部分发作的癫痫发作中。有许多不同类型的癫痫，确切的原因通常是未知的。癫痫也可以作为较大综合征的一部分发生。癫痫或与癫痫相关的疾病的类型包括 Rett 综合征、Angleman 综合征、Landau-Kleffner 综合征、Dravet 综合征和神经元蜡样脂褐质沉积症。

六、诊断

Lennox-Gastaut 综合征被定义为具有临床三联征，必须进行诊断。该三联征包括不同类型的多次癫痫发作、独特的 EEG 脑电波模式（慢 [1.5 至 2.5-Hz] 尖峰和波模式）（请注意，这种模式可能不会出现在每个脑电图上。）和某种程度的认知障碍和行为异常。然而，这些症状可能不会在疾病发作时全部出现，因此难以准确诊断 Lennox-Gastaut 综合征。 Lennox-Gastaut 综合征的多种潜在原因也使诊断复杂化。

Lennox-Gastaut 综合征的诊断通常基于全面的临床评估、详细的患者病史以及完整的身体和神经系统评估，包括先进的成像技术，例如脑电图 (EEG) 和磁共振成像 (MRI)。在脑电图中，记录大脑的电脉冲。在患有 LGS 的个体中，此类 EEG 测试通常会揭示独特的脑电波模式（慢 [1.5 至 2.5-Hz] 尖峰和波模式）。在 MRI 扫描期间，会生成反映大脑解剖结构的 3D 图像；这种扫描有助于医生检查大脑结构并可能找到癫痫发作活动的原因。检测多种遗传原因的癫痫基因组开始成为评估过程的一部分。

七、治疗

没有针对 Lennox-Gastaut 综合征的特定疗法在所有情况下都有效，并且该疾病已被证明对大多数治疗选择特别耐药。 Lennox-Gastaut 综合征的三种主要治疗形式是抗癫痫药物 (AED)、饮食疗法（通常是生酮饮食）或设备/手术（VNS 疗法或胼胝体切开术）。很少情况下，切除手术是一种选择。

治疗可能需要专家团队的协调努力。儿科医生、神经科医生、儿科神经科医生、外科医生和/或其他医疗保健专业人员可能需要系统和全面地计划受影响儿童的治疗。家庭需要与医疗保健专业人员合作制定治疗计划，以涵盖各种潜在情况，例如癫痫发作紧急情况、常规医疗疾病，或者如果受影响的个体错过了服药剂量该怎么办。家庭还应保留一份清单，列出哪些药物可能会使 Lennox-Gastaut 综合征恶化。受影响的个体的治疗方案将需要在一个人的一生中反复修改，因为癫痫发作的类型和频率可能会发生变化，并且特定疗法的有效性可能会降低。经常咨询其他医疗保健提供者，包括社会工作者、神经心理学家、精神科医生和康复服务（职业、物理和言语治疗）。

AED 通常用于 Lennox-Gastaut 综合征患者，但个体反应差异很大。在某些情况下，使用 AED 治疗可能有助于减少或控制与 LGS 相关的各种类型的癫痫发作。然而，由于 Lennox-Gastaut 综合征患者的癫痫发作类型不同，他们通常需要使用多种类型的 AED 进行治疗。此类药物可能包括氯硝西泮、丙戊酸钠、托吡酯、拉莫三嗪、非尔氨酯（密切监测）、氯巴占、卢非酰胺或大麻二酚。然而，此类药物在治疗某些患有该疾病的个体的癫痫发作方面可能效果有限。此外，AED 可能与显着的副作用有关，尤其是在接受多药、大剂量方案的个体中。随着时间的推移，AED 也会变得不那么有效。服用多种药物可能会导致镇静，有时会使癫痫发作控制恶化。

丙戊酸盐（丙戊酸）通常被认为是 Lennox-Gastaut 综合征的一线疗法，因为它对广泛的癫痫发作有效。丙戊酸盐通常首先单独给药（单一疗法），如果无效，可以添加另一种药物，如拉莫三嗪、托吡酯、卢非酰胺、氯巴占或大麻二酚。

美国食品和药物管理局 (FDA) 已批准多种特定药物用于治疗 Lennox-Gastaut 综合征，包括托吡酯 (Topamax)。托吡酯已被批准作为儿童和成人的附加（辅助）疗法。该药物由 Ortho-McNeil Neurologics 制造。

FDA 还批准了抗惊厥药物非尔氨酯 (Felbatol) 用于治疗 Lennox-Gastaut 综合征儿童的癫痫发作。由于该药物会发生罕见但严重的副作用，因此医生应熟悉该药物并知道如何在开药前监测副作用。这种药物虽然有效，但由于副作用问题，通常不是一线或二线药物。该药物由 Meda Pharmaceuticals, Inc. 生产。

此外，FDA 已批准拉莫三嗪（Lamictal）作为附加（辅助）疗法（即作为与其他适当的抗惊厥药物联合使用的药物）用于治疗与 Lennox-Gastaut 综合征相关的全身性癫痫发作.如需更多信息，请联系葛兰素史克公司。

2008 年，FDA 批准 rufinamide (Banzel) 用作与 Lennox-Gastaut 综合征相关的癫痫发作的辅助（附加）治疗。 Rufinamide 降低了某些个体的癫痫发作频率，并且似乎对失张力发作或跌落发作发作特别有效。 Banzel 由卫材公司制造。

Clobazam (Onfi) 于 2011 年被 FDA 批准用于治疗与 Lennox-Gastaut 综合征相关的癫痫发作。 Onfi 由 Catalent Pharma Solutions LLC 为 Lundbeck 制造。

2018 年， Epidiolex （大麻二酚或 CBD ）被批准用于治疗两岁及以上患者与 Lennox-Gastaut 综合征相关的癫痫发作。这是 FDA 批准的第一个含有从大麻植物中提取的纯化药物的药物。 Epidiolex 由格林威治生物科学公司制造。

已用于治疗 Lennox-Gastaut 综合征患者的其他疗法包括生酮饮食、VNS 疗法和各种手术技术。这些选择通常保留给已接受至少 2 至 3 种批准药物治疗但没有充分反应的个体，通常与药物治疗相结合（饮食疗法除外，它通常添加到药物治疗中，但很少可能成功在这个人群中单独存在。）。

生酮饮食可能会减少某些 Lennox-Gastaut 综合征患者的癫痫发作活动。生酮饮食是一种高脂肪、低碳水化合物的饮食，它使身体燃烧脂肪而不是糖（葡萄糖）来获取能量。这是一种严格的饮食，需要严格的遵守和承诺。生酮饮食可能会产生副作用，遵循饮食的个体应由他们的医生和训练有素的营养师定期监测。生酮饮食的效果因人而异。研究人员不明白为什么这种饮食对治疗癫痫发作有效，或者为什么它对某些人有效，而对另一些人无效。

一些 Lennox-Gastaut 综合征患者，尤其是那些对其他形式的治疗没有反应的人，可能会接受手术治疗，包括完整的胼胝体切开术或迷走神经刺激。

胼胝体切开术是一种外科手术，通过切断胼胝体断开大脑半球，胼胝体是连接大脑两半（半球）并允许它们共享信息的一大束神经。这个过程不包括脑组织的切割。该程序通常适用于患有导致受伤的顽固性癫痫发作（例如，跌倒性癫痫发作或频繁的全身性强直-阵挛性癫痫发作）或可能危及生命的个体。它对失张力、强直和强直阵挛发作最有效。

迷走神经刺激是一种程序，其中将一种称为脉冲发生器的装置插入胸部，然后将一根电线从皮肤下延伸到颈部的迷走神经。脉冲发生器类似于起搏器，通过迷走神经将轻微的电脉冲传输到大脑。这些冲动可以防止癫痫发作。神经冲动的强度和时间取决于每个人的需要。这与药物治疗相结合，对跌倒性癫痫发作和全身强直-阵挛性癫痫发作最有效。

八、罕见病信息登记

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罕见疾病患者信息登记系统

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