影响ADC药物药代动力学的内源性和外源性因素分析

前言

抗体偶联药物（ADC）是一种复杂分子，其中单克隆抗体与细胞毒性药物（小分子有效载荷）通过连接子相连，形成偶联物。2000年，美国FDA批准了首个ADC Gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg）用于治疗CD33阳性急性髓细胞白血病。2010年，由于不良事件，特别是肝脏副作用，Mylotarg退出市场，随后于2017年又获得批准。自2000年Mylotarg批准以来，制药公司一直非常关注ADC的开发。

ADC将抗体的选择性与小分子药物的疗效相结合，从而实现更精确和更有针对性的治疗应用。ADC有三种成分：单克隆抗体、有效载荷和连接子。所有这三个组件在设计ADC时都非常重要。在现代药物开发中，药代动力学（PK）在设计安全有效的剂量以治疗疾病方面发挥着重要作用。有几个因素可以改变药物的PK，这些因素包括“内在”和“外在”因素。对于小分子，内部和外部因素的影响都得到了很好的证实。众所周知，年龄、性别、疾病状态（如肾和肝损伤）、药物-药物相互作用等都对小分子PK有影响。而对于大分子来说，这些因素的影响还没有得到很好的证实。由于ADC是与小分子相连的单克隆抗体的组合产物，因此ADC的小分子和单克隆抗体可能受到许多内在和外在因素的影响。

影响ADC PK的内在因素

内在因素是与个人相关的因素。例如，年龄、性别、遗传学和疾病状态都是内在因素。而外部因素是来自外部的影响。例如，药物-药物相互作用、食物或饮料、吸烟、营养不良及其它环境因素。

年龄

以FDA批准的10个ADC为基础，关于老年人与年轻人之间年龄差异的总体结论是，没有足够的数据来确定这两个年龄组之间的PK差异，群体药动学（POPPK）无法检测到PK的差异，两个年龄段之间没有临床意义的PK差别。

性别和种族

性别对PK没有任何临床影响，POPPK无法检测到PK的差异，或者没有可用信息。EMA指出，“成人群体模型显示种族对Mylotarg的PK没有显著影响”。以外，应该注意的是，基于种族的样本量还不足以在POPPK研究中确定种族对Mylotarg PK的影响。

儿科

对于所有10个ADC，FDA的药物说明书没有提供任何关于儿科的PK信息。迄今为止，儿科仅进行了两项ADCS的PK研究。

Buckwalter等人研究了复发性或难治性AML患儿中Mylotarg的PK。使用经验证的酶联免疫吸附试验（ELISA）方法分析血浆样本中的抗体部分和小分子有效载荷。儿童年龄为1至16岁，剂量为9mg/m2。有两名婴儿（0-2岁）、五名儿童（3-11岁）和七名青少年（12-16岁）。通过非房室分析评估PK参数：婴儿、儿童和青少年对Mylotarg的清除率分别为30mL/h、60mL/h和260mL/h，而成人的清除率为270mL/h。婴儿、儿童和青少年的稳态分布体积（Vss）分别为2.9L、3.9L和9.4L，而成人Vss为20L。尽管样本量较小，但研究表明，儿童群体中Mylotarg的PK随年龄而变化。

此外，Flerlage等人对16名霍奇金淋巴瘤患儿（6-18岁）进行了Adcetris的POPPK研究。与成人相比，儿科Adcetris的AUC和Cmax分别低25%和11%。年龄对药物PK的最大影响通常发生在较年轻的年龄组（≤5岁）。

肾损伤

ADC的有效载荷通常是小分子，根据小分子的经验，通过肾排泄的小分子在肾脏损伤时会对PK产生影响（较高的暴露或较低的清除率）。除Adcetris外，其他九个ADC未研究严重肾损害的影响。

在一项研究中，在1.2mg/kg剂量的Adcetris使用后，对肾功能正常的受试者（n=8）、轻度（n=4）、中度（n=3）和重度（n=3）肾损害患者进行了小分子MMAE的PK评估。结果显示，与肾功能正常的受试者相比，轻度、中度和重度肾损伤受试者ADC的AUC分别低7%、22%和71%。轻度和中度肾损伤患者的MMAE AUC与肾功能正常患者相当。在严重肾功能损害的受试者中，MMAE的AUC几乎是肾功能正常受试者的两倍。

肝损伤

目前，大多数研究是针对轻度肝损伤患者进行的，肝功能正常和轻度肝损伤的受试者之间没有发现差异。除了Adcetris外，没有关于严重肝损伤受试者的数据。

在一项研究中，在1.2mg/kg的剂量下、对肝功能正常的受试者（n=8）、轻度（n=1）、中度（n=5）和重度（n=10）肝损伤患者进行了Adcetris的PK研究。结果显示，肝损害患者ADC的AUC降低。与肝功能正常的受试者相比，轻度、中度和重度肝损伤受试者的AUC分别为57%、65%和71%。轻度、中度和重度肝损伤患者MMAE的AUC分别高3.5、2.2和1.77倍。

与肾损害一样，如果在肝损害患者中发现ADC的有效载荷大量暴露，不应该在中度或重度肝损害患者完全避免使用药物，从而使患者失去ADC的治疗益处，而应考虑ADC的剂量调整。

影响ADC PK的外部因素

药物相互作用研究

除TRODELVY外，ADCs的药物相互作用研究进行得相当好，并在药物说明书中进行了描述。对于TRODELVY，未进行药物相互作用研究。

免疫原性

从FDA药物说明书可以看出，至少九个ADC进行了免疫原性研究（Mylotarg除外）。对于Mylotarg，欧洲药品管理局的评估报告表明，在四项临床研究中，Mylotarg治疗后抗抗体（ADA）的发生率<1%。总的来说，所以已批准的ADC免疫原性发生率似乎并不高。抗抗体对PK、疗效和安全性的影响仍然未知。

孕期

没有专门评估怀孕对ADC的PK、疗效和安全性的影响。ADC的药物说明书提供了一个一般性陈述：“根据其作用机制，ADC给孕妇服用时可能会导致胚胎-胎儿损伤，因为它含有一种基因毒性化合物，并影响细胞的活跃分裂”。目前还没有关于孕妇使用ADC评估药物相关风险的数据。

哺乳

目前还没有关于母乳中ADC或其代谢物的专门研究。对于一些ADC，规定了在母亲最后一次服用ADC后至少数周或数月内不得母乳喂养儿童的时限。FDA还强调，“应该考虑到药物对母亲的重要性，决定是停止护理还是停止用药”。

小结

众所周知，内在和外在因素通常对小分子的PK有重大影响，但这些因素对大分子的影响尚未全面研究。由于ADC是大分子（单克隆抗体）和小分子（有效载荷）的组合产物，因此研究内外因素对这两种分子PK的影响非常重要。

人们试图通过群体药代动力学来确定内在和外在因素对ADC PK的影响。然而要认识到，为了从POPPK中检测协变量对PK参数的影响，样本量应该足够。目前在许多情况下，如年龄、性别、严重肝肾损害和药物-药物相互作用研究，样本量还不足以检测内在和外在因素对这些ADC PK的影响。因此，在这些方面还需要进行更严格的研究。

一些ADC（blenrep、adcetris、padcev、trodelvy、enhertu和zynlonta）得到了FDA的有条件批准，并声明“根据肿瘤反应率和反应持续时间，加速批准该适应症。该适应症的继续批准可能取决于验证性试验中临床益处的验证和描述”。这可能是一种危险的做法，只有时间才能证明这种批准上市药物的方法（有条件批准）是否合适。

简而言之，ADC是治疗癌症的有效药物。然而，ADC的开发和批准需要更严格的方法。应该严格评估内在和外在因素的影响，以便为具有特定背景的患者或患者群体选择最佳剂量。

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