ERJ：EIF2AK4致病突变携带者暴露毒性环境增加了PVOD的患病风险！

肺静脉闭塞症（PVOD）是一种罕见的肺动脉高压（PAH），具有特殊的表型，预后不良，往往需要早期转诊进行肺移植。PVOD的病理特征是参与肺静脉系统，小肺静脉被纤维内膜增厚和成片的毛细血管增生湮没。

遗传性PVOD是由基因EIF2AK4（真核翻译起始因子2α激酶4）的双等位致病变体引起的，为常染色体隐性遗传。在几乎所有有家族史的PVOD患者中都发现了双拷贝EIF2AK4致病变体，但在8-25%的散发性病例中也被发现。与特发性PVOD不同的是，致病变体携带者的特点是年龄小，没有其他PVOD的危险因素，如接触烷基化剂或有机溶剂。EIF2AK4基因编码一种被称为GCN2的丝氨酸苏氨酸激酶，在氨基酸匮乏的情况下将真核翻译启动因子（eIF2α）的α亚基磷酸化，导致应激蛋白的优先合成。

遗传咨询和测序现在是PAH管理的一个组成部分，并已提供给法国PH转诊中心的所有PAH和PVOD患者。由于其隐性常染色体遗传，检测遗传性PVOD的一级亲属可以识别携带EIF2AK4双亲致病变体的健康受试者，但也可以识别杂合变体的携带者。虽然PVOD的发病风险在双等位致病变体的携带者中已经得到了充分的证实。外显率可能几乎是完全的，而杂合子携带者的表型和他们患PVOD的风险至今尚不清楚。我们可以假设，杂合子致病变体的存在导致GCN2的表达减少，这可能是肺血管异常的原因。本研究的目的是要确定 携带EIF2AK4基因杂合致病变体的健康亲属的表型。

在DELPHI-4研究中，我们对携带杂合体EIF2AK4致病变体的亲属队列中的PVOD的症状和体征进行了筛选。根据ACMG的分类标准，所有变体都被归类为致病性5级变体（表1）。临床评估包括通过改良的纽约心脏协会功能分级（NYHA FC）评估的呼吸困难，6分钟步行距离（6MWD），肺功能测试（PFTs），包括经血红蛋白校正的肺部一氧化碳的扩散能力（DLCO）。心电图、超声心动图、心肺运动测试（CPET）、胸部高分辨率计算机断层扫描（HRCT）、腹部超声波检查肝脏异常、标准生物评估和N端脑钠肽（NT pro-BNP）水平。根据法国生物伦理法，所有参与者都提供了知情同意书，在纳入时接受无创临床评估，并每年通过电话咨询进行随访。

15名受试者（8名女性，53%），年龄中位数为50[26-86]岁（表1）。

表1. 杂合型EIF2AK4变体携带者队列的临床特征。

纳入时，除了两个最年长的人（85岁和86岁）是II级，所有受试者都是NYHA FC I级。3名受试者是吸烟者，4名是曾经吸烟者。据报道，有一名受试者接触过大量的溶剂，没有发现右心衰竭的临床症状。4名受试者的心电图显示有不完全的右束支阻滞。超声心动图没有发现PH值的迹象，三尖瓣反流速度没有升高，三尖瓣环面收缩期（TAPSE）21[17-28]mm，正常。PFTs正常，DLCO中位数为预测值的96[68-118]%。所有受试者的NT pro-BNP水平均正常（NT proBNP 45 [5-299] ng/l）。CPET没有发现任何提示肺动脉高压的迹象，并显示运动能力保持不变，中位峰值VO2为24 [12.7-34.5] ml/min/kg，VE/VCO2斜率正常为28。除了最年长的受试者在休息时有轻度低氧血症和运动能力下降，峰值VO2为12.7 ml/mn/kg外，血气分析均正常。心理学评估显示心力衰竭，射血分数保持不变。15次胸部CT扫描中有2次显示非特异性肺部微结节，没有任何提示PAH或PVOD的迹象。13次腹部超声检查无异常，其中一次肝脏增生与另一疾病有关。另一受试者发现了一个肾上腺结节，最终导致肾上腺皮质肿瘤切除，治疗成功。纳入后的随访（27[7-31]个月）没有引起任何PVOD的怀疑。

这些结果支持杂合的EIF2AK4致病变体与特定的 轻度PVOD的表型。然而，Hadinnapola等人发现罕见的和预测的有害EIF2AK4变体在特发性PAH中的比例（1.2%）高于对照组（0.5%）。事实上，Eichstaedt等人报告了一个孤立的PAH家族，其BMPR2基因发生了框架移位突变，并有一 BMPR2基因和EIF2AK4基因的剪接位点突变，这表明EIF2AK4的致病变体可能是 "第二种"。变异可能作为一个 "第二击"，解释了这个家族的可变渗透率。在我们的队列中。1名受试者曾接触过溶剂，7名受试者是活跃的或曾经的吸烟者。由于我们不能 由于我们不能完全排除EIF2AK4致病变异体携带者因毒性暴露而导致PVOD的风险增加。由于我们不能完全排除EIF2AK4致病变异体携带者通过毒性暴露而增加患PVOD的风险，我们为这些亲属提出了一个教育计划，以限制毒性暴露（烟草、职业暴露），并在出现无法解释的呼吸困难时进行临床评估。

总之，我们的研究涵盖了一个小而独特的携带杂合子的亲属队列。EIF2AK4致病性变异的亲属，没有报告任何异常情况，表明有沉默的或轻度的肺部血管疾病。据我们所知，我们是第一个证实了EIF2AK4的隐性遗传。这项研究为PH转诊中的遗传咨询提供了重要的临床证据。本研究为PH转诊中心的遗传咨询提供了重要的临床证据。目前，我们的队列正在进行前瞻性随访。此外，还需要国际大型的前瞻性登记，以证实我们在EIF2AK4杂合子中的发现。

参考文献：

Lechartier B, Girerd B, Eyries M, Beurnier A, Humbert M, Montani D. Screening for pulmonary veno-occlusive disease in heterozygous EIF2AK4 variant carriers. Eur Respir J. 2022 Jun 16:2200760. doi: 10.1183/13993003.00760-2022. Epub ahead of print. PMID: 35710265.