ESC 2022：Milvexian能减少缺血性卒中风险，且不增加出血风险（AXIOMATIC-SSP研究）

2022 年 8 月 28 日：一项针对既往缺血性中风或高危短暂性脑缺血发作 (TIA) 患者进行的 2 期试验表明，应进一步研究 milvexian 降低缺血性卒中风险且不会增加临床上重要出血的能力。研究显示，在意向人群中，几乎所有剂量milvexian（除外200mg每日两次组）在数值上均可降低缺血性卒中风险（除外隐匿性卒中）。今天在 ESC 大会 2022的热线会议上介绍了最新的研究。

既往有缺血性卒中或 TIA 的患者在最初几个月发生缺血性卒中的风险约为 5-10%。降低卒中复发早期风险的努力主要集中在抗血小板药物上。已观察到结果的改善新的抗血小板策略，但缺血性卒中的显着残余风险和大出血的可能性限制了这些选择的有效性。目前，没有抗凝剂被批准用于早期预防非心源性缺血性卒中。 XIa 因子是血栓生长的驱动因素，基因研究发现，较高的水平与更大的缺血性卒中风险相关。 AXIOMATIC-TKR 2 期试验表明，在接受膝关节置换术的患者中，使用 milvexian 抑制 XIa 因子可以预防静脉血栓形成。血栓栓塞，出血风险低。

AXIOMATIC-SSP 是最大的抗凝剂在卒中人群中的剂量探索试验。该研究估计了milvexian对复发性卒中和相关残疾高风险患者卒中发生和出血的剂量反应关系。符合条件的患者年龄超过 40 岁，患有轻度至中度急性非腔隙性缺血性卒中（美国国立卫生研究院卒中量表评分≤7）或高危 TIA（ABCD2 评分≥6）并有动脉粥样硬化证据，并且可以在症状出现后 48 小时内随机分配。所有参与者在供应受影响大脑区域的血管中都有可见的动脉粥样硬化斑块。

AXIOMATIC-SSP试验是在卒中患者中进行的抗凝药物相关的最大剂量结局试验。该试验在复发性卒中及相关致残高风险患者中，探究了milvexian与卒中复发和出血的剂量反应关系。

研究共纳入来自27个国家367个地区的2366名患者。纳入患者均≥40岁（中位年龄71岁），64%为男性，有轻-中度非腔隙性缺血性卒中风险（美国国立卫生研究院卒中量表[NIHSS]＞7分），或高度短暂性脑缺血发作（TIA）风险（ABCD2评分≥6分）和动脉粥样硬化性证据，并在症状出现后48h内随机分组。所有患者在供应受影响区域的血管中都有动脉粥样硬化斑块。

患者被随机分入5种剂量milvexian组（25 mg、50mg、100 mg 和200 mg，一日两次；25 mg，一日一次）或安慰剂组，为期90天。

所有患者均进行了为期21天的开放标签的阿司匹林和氯吡格雷背景治疗，22-90天接受开放标签的阿司匹林治疗。在基线和90天时进行磁共振成像检查（MRI）。

主要疗效终点为治疗期间的缺血性卒中或90天时MRI显示的脑梗死事件。主要安全终点为严重出血，定义为出血学术研究联盟（BARC）3级或5级出血。

该研究包括来自 27 个国家 367 个地点的 2,366 名患者。中位年龄为 71 岁，64% 为男性。患者被随机分配到五种剂量的milvexian（25、50、100、200 mg，每天两次，25 mg，每天一次）或安慰剂中，持续 90 天。所有参与者都接受了开放标签阿司匹林和氯吡格雷 21 天的背景治疗，然后从第 22 天到第 90 天接受开放标签阿司匹林治疗。在基线和第 90 天进行磁共振成像 (MRI)。主要疗效终点是治疗期间缺血性卒中或 90 天时脑部 MRI 发生梗死的复合终点。主要安全终点是大出血，定义为出血学术研究联盟 (BARC) 3 型或 5 型出血。

研究人员发现，虽然 50 mg 和 100 mg 每天两次剂量的主要疗效终点发生率在数值上较低，但没有明显的剂量反应（安慰剂 16.6%、25 mg 每天一次 16.2%、25 mg 每天两次 18.5 %, 50 mg 每天两次 14.1%, 100 mg 每天两次 14.7%, 200 mg 每天两次 16.4%)。

在意向治疗人群中，所有剂量milvexian（除外200mg每日两次组）在数值上均降低了缺血性卒中风险（除外隐匿性卒中）。与安慰剂相比，20-100 mg每日两次组患者显示出近30%的相对风险降低：安慰剂组5.5%，25 mg每日一次组4.6%，25 mg每日两次组3.8%，50 mg每日两次组4.0%、100 mg每日两次组3.5%、200 mg每日两次组7.7%。

大出血的发生率总体较低（安慰剂 0.6%、25 mg 每日 1 次 0.6%、25 mg 每日 2 次 0.6%、50 mg 每日 2 次 1.5%、100 mg 每日 2 次 1.6%、200 mg 每日 2 次 1.5%）。 milvexian 25 mg 每日一次和每日两次剂量的大出血率与安慰剂相似，而 milvexian 剂量组 50 mg 每日两次及以上观察到适度增加（其中大部分是胃肠道出血），与没有明显的剂量反应。与安慰剂相比，严重出血（BARC 3c 型或有症状的颅内出血）没有增加，研究的任何组都没有致命的出血。

加拿大汉密尔顿麦克马斯特大学的首席研究员 Mukul Sharma 博士说：“根据观察到的缺血性卒中疗效信号、出血情况以及整体安全性和耐受性，milvexian 将在卒中人群中进行 3 期试验中进一步研究。”

参考资料：

https://www.escardio.org/The-ESC/Press-Office/Press-releases/Milvexian-shows-potential-to-reduce-the-risk-of-ischaemic-stroke

The FXIa inhibitor milvexian for secondary stroke prevention-Late-breaking results of the AXIOMATIC-SSP Phase 2 randomized trial. Presented at: ESC 2022. 28 Aug 2022.