Alz Res Therapy：阿尔兹海默治疗，人工智能助力“老药新用”

阿尔茨海默病（AD）是一种慢性神经退行性疾病，与进行性认知能力下降、细胞外淀粉样斑块、细胞内神经纤维缠结和神经元死亡有关。AD和其他痴呆症是一个越来越重要的全球健康负担，最近估计全世界有4380万人受到影响。尽管全基因组关联研究（GWAS）已经确定了40多个AD的全基因组重要易感位点，但将这些发现转化为高置信度的AD风险基因（ARG）和潜在的治疗方法还没有被这个领域所接受。

事实上，自1906年阿洛伊斯-阿尔茨海默博士首次描述该病症以来，美国食品和药物管理局（FDA）只批准了五种小分子药物用于治疗AD：三种胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、加兰他敏和利伐斯汀），一种N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂（美金刚），以及一种多奈哌齐和美金刚固定组合。Aducanumab是一种针对聚集的β淀粉样蛋白的单克隆抗体，是近20年来美国FDA批准用于阿尔茨海默病治疗的第一个疾病修饰药物；然而，其临床疗效仅限于AD连续体的一个狭窄部分和潜在的副作用。

预计到2050年，仅在美国，AD患者的数量就将上升到1380万，而AD临床试验（2002-2012）的减员率估计为99.6%。大多数候选药物在后期临床试验中失败的一个可能解释是目标选择不当。广义上的疾病，有基因支持的药物靶点在美国食品和药物管理局（FDA）批准的疗法中具有很高的成功率。然而，AD的情况并非如此，GWAS等多组学数据在AD的靶点识别和治疗开发方面的转化应用仍然具有挑战性。

最近范德比尔特大学的Jiansong Fang等人，证明了基于网络的方法在加速目标识别和治疗发现方面的效用，通过利用来自多种复杂疾病患者的多组学资料，包括心血管疾病、癌症、精神分裂症和AD。他们现在认为，通过将GWAS研究结果和多组学资料与人类相互作用组网络模型相结合，系统地识别可能的因果基因，也将揭示疾病的特异性目标，用于基因型知情的AD治疗发现。这种方法需要对基因组、转录组、蛋白质组和人类蛋白质-蛋白质相互作用组进行独特的整合。

在这项研究中，他们提出了一个基于网络的人工智能（AI）框架，该框架能够整合多组学数据以及人类蛋白质-蛋白质相互作用组网络，准确推断受GWAS识别的变异体影响的药物靶点，以确定新的治疗方法。具体来说，在人工智能框架下，他们首先应用贝叶斯算法，通过整合多组学数据和基因网络，从AD GWAS位点推断AD风险基因（称为ARGs）。然后，通过量化人类蛋白质-蛋白质相互作用组中ARG和药物靶点的网络接近度得分，将可再利用的药物进行优先排序。最后，利用大规模的纵向病人数据测试药物使用者与AD的关系，并利用人类小胶质细胞的体外机制观察进一步研究药物的作用机制。

为了解决该领域的这一关键问题，他们开发了一个基于网络的人工智能框架，该框架能够整合多组学数据以及人类蛋白质-蛋白质相互作用组网络，准确推断出受GWAS确认的变异体影响的准确药物靶点，以确定新的治疗方法。当应用于AD时，这种方法整合了GWAS的发现、来自AD患者和AD转基因动物模型的脑部样本的多组学数据、药物靶点网络和人类蛋白质-蛋白质相互作用组，以及大规模患者数据库验证和人类小胶质细胞的体外机制观察。

他们通过这种方法，确定了103个经不同程度的病理生物学证据验证的AD的ARG。通过基于网络的预测和基于人群的验证，并发现三种药物（吡格列酮、非布司他和阿替洛尔）与匹配的对照人群相比，与AD风险的降低有明显的关系。

在一项回顾性的病例对照验证中，使用吡格列酮与AD风险的降低显著相关（危险比（HR）=0.916，95%置信区间[CI]0.861-0.974，P=0.005）。

吡格列酮是一种用于治疗2型糖尿病的过氧化物酶体增殖体激活受体（PPAR）激动剂，倾向性评分匹配队列研究证实，与格列吡嗪（HR = 0.921，95% CI 0.862-0.984，P = 0.0159）相比，它与AD风险降低有关，格列吡嗪是一种胰岛素分泌剂，也用于治疗2型糖尿病。

体外实验显示，吡格列酮可下调人类小胶质细胞中糖原合成酶3β（GSK3β）和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK5），支持其对AD有益作用的可能作用机制。

该研究的重要意义在于：提出了一种综合的、基于网络的人工智能方法，以迅速将GWAS的发现和多组学数据转化为AD的基因型知情治疗发现。

原文出处：
[Fang J, Zhang P, Wang Q, et al. Artificial intelligence framework identifies candidate targets for drug repurposing in Alzheimer’s disease. Alz Res Therapy. 2022;14(1):7. doi:10.1186/s13195-021-00951-z](https://doi.org/10.1186/s13195-021-00951-z)