ECCO 2023：抗生素用药是各年龄段炎症性肠病的危险因素：一项基于人群的队列研究

炎症性肠病（IBD）的发病率不断增加，人们怀疑与环境因素有关。抗生素与前几代人的IBD发生有关，尚不明确它们对不同年龄段人群的IBD风险的影响。我们评估了抗生素暴露（包括剂量反应、时机和抗生素类别）变化对所有≥10岁的个体的IBD风险的影响。

利用丹麦全国登记数据——2000年至2018年建立的一个包含≥10岁居民的人口为基础的队列。使用泊松回归计算抗生素暴露后IBD发病率比值（IRR），校正伴随的PPI、抗病毒和抗真菌用药。

总计登记6,104,245人，87,112,328人-年的随访，发现36,017例新发溃疡性结肠炎（UC）患者和16,881例新发克罗恩病（CD）患者。与无抗生素暴露相比，所有年龄组抗生素暴露与IBD风险增加相关，但40-60岁和≥60岁的人群的风险相关性最强（10-40岁，IRR 1.28，95%CI 1.25-1.32；40-60岁，IRR 1.48，95%CI 1.43-1.54；年龄≥60岁，IRR 1.47，95%CI 1.42-1.53）。在评估接受治疗的抗生素疗程数量时，每增加一个疗程都带来额外的风险，所有年龄组的剂量反应关系呈正比：10-40岁、40-60岁和≥60岁人群每增加一个抗生素用药疗程的IRR分别为1.11（95% CI 1.10-1.12），1.15（95% CI 1.14-1.16）和1.14（95% CI 1.13-1.15），研究中观察到的UC和CD结果类似。研究观察到在抗生素暴露后1-2年内以及使用治疗胃肠道病原体的抗生素后，IBD的发生风险最高。呋喃妥因对肠道微生物群落的影响最小，其与所有年龄组的IBD发生风险无关（10-40岁，IRR 1.11，95%CI 0.88-1.38；40-60岁，IRR 1.22，95%CI 0.95-1.53；≥60岁，IRR 0.93，95%CI 0.79-1.07）。

通过抗生素处理小鼠FMT实验，研究人员试图探索菌群免疫相关性结肠炎之间的因果关系。在注射抗PD-1和抗CTLA-4后，9只结肠炎型irAE- FMT小鼠中的3只发生了致命的严重结肠炎，而所有9只非irAE- FMT小鼠均在没有结肠炎的情况下存活（P=0.052）。与其他小鼠相比，9只结肠炎小鼠显示出更快的体重减轻和更高的疾病活动指数（DAI）得分（图2A和B）。组织学结肠炎评分时，irAE-FMT-Sac的小鼠(14分)高于非irAE-FMT小鼠(3.89±1.17分)和结肠炎-irAE-FMT存活小鼠(3.67±1.03分)(图2C)。在irAEFMT Sac的平均IHC评分中，小鼠从高到低依次为CD8 3.8±1.3分、CD4 2.0±1.9分和CD20 1.1±1.3分（图2D），这也支持免疫相关结肠炎的发生。

研究结果表明剂量反应呈正比关系，强调了抗生素暴露与IBD发生之间有很强的相关性，特别是年龄≥40岁的人群。这些风险在抗生素使用后的前几年最高，在使用影响胃肠道微生物群落的抗生素类别后呈持久化状态，并且也与UC和CD发病相关。因此，抗生素管理可能不仅对控制发生多重耐药很重要，对降低IBD的发病风险也很重要，特别是年龄较大的人群。