PNAS：近端小管视黄酸受体α的活性可预防肾损伤和纤维化

慢性肾脏病（CKD）具有患病率高、知晓率低、预后差等特点，除了心脑血管疾病、糖尿病和恶性肿瘤等疾病外，又一严重危害人类健康的疾病。CKD的特点是肾功能逐渐丧失，影响着全球约 13.4% 的人口。而随着我国人口老龄化和糖尿病、高血压等疾病的发生率逐年增高，CKD发病率也呈现不断上升之势。

肾小管间质纤维化，也称肾小管间质瘢痕硬化(TIF)，是各种致病病因引起进行性肾损害的主要病理特征，是导致终末期肾病(ESRD)的根本病理改变之一。维生素A /视黄醇对于激活类视黄醇X受体（RXR）至关重要，维生素 A 会代谢成视黄酸（RA），视黄酸是 RA 受体（RARα、β、γ）的内源性激动剂。

在糖尿病肾病小鼠模型中，RARα水平降低，而服用RA后可恢复。此外，RA治疗可减少纤维化。然而，维生素A 信号通路在肾纤维化中的作用尚不明确。近期，发表在PNAS杂志的一项研究探究了RARα在肾纤维化PTs损伤中的作用。

研究人员构建了GGT-CreER和RARα^fl/fl小鼠模型，在该模型中，杂交后通过他莫昔芬诱导特异性在PTs中敲除RARα，并比较敲除RARα后PTs的稳态，发现诱导敲除RARα3天后，PTs的凋亡和增殖均大幅增加，3个月后降低。

接下来，研究人员评估了RARα 缺失的长期影响。在4.5 个月后，发现与WT小鼠相比，RARα敲除鼠PTs的LTL染色程度降低，肾损伤标志物KIM-1上调，并且发现PTs的刷状缘丢失。这也就意味着长时间的RARα的缺失足以引起PTs损伤，但未对其他皮质细胞类型造成明显损伤。

总之，RARα在PT中的作用对PT的稳态至关重要，而RARα的缺失会导致损伤和一种关键的CKD表型。未来，仍需要进一步的研究来确定RARα如何维持PT稳态，以及导致性别差异的根本原因。

原始出处

DiKun KM, Tang XH, Fu L, Choi ME, Lu C, Gudas LJ. Retinoic acid receptor α activity in proximal tubules prevents kidney injury and fibrosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Feb 13;121(7):e2311803121. doi: 10.1073/pnas.2311803121. Epub 2024 Feb 8. PMID: 38330015; PMCID: PMC10873609.