家族性高胆固醇血症基因治疗药物VERVE-101开始临床试验

家族性高胆固醇血症（HeFH） 是一种遗传性遗传疾病，会影响肝脏，如果不加以治疗，最终会导致体内胆固醇水平非常高。 HeFH 是动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 的一种亚型，血管壁变厚变硬，使血液难以自由流动。

根据 Verve Therapeutics 的网站，VERVE-101通过靶向肝脏中称为 PCSK9 基因的特定基因起作用。治疗编辑 PCSK9 基因以将其关闭。这会导致血液中“坏”胆固醇，即低密度脂蛋白（LDL-C）水平降低。

“我们对 VERVE-101 的最终目标是为全球数百万患有 ASCVD 的人带来一个新的选择，而对第一个适应症 HeFH 的 1 期研究的参与者进行给药是实现这一目标的关键转折点， ” Verve 的首席科学和医学官 Andrew Bellinger 博士在新闻稿中说。

Verve Therapeutics 已开始 VERVE-101 的 1b 期临床试验 heart-1，这是一种新型“基因编辑”药物。这种一次性的体内疗法旨在永久关闭肝脏中的 PCSK9 基因，以降低低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)。 VERVE-101最初被开发用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者，这是一种威胁生命的动脉粥样硬化性心血管疾病亚型。

该试验正在新西兰进行，公司官员在一份新闻稿中表示，他们计划在今年下半年提交一份研究性新药 (IND) 申请，以在美国开始临床开发项目，以及在英国开发的第一个临床试验申请。

Verve 预计将在 2023 年报告 VERVE-101 1 期临床试验的初步临床数据。

Andrew Bellinger，医学博士，博士

“按照目前的 HeFH 护理治疗标准，由于慢性模型的局限性，只有不到 20% 的患者达到 LDL-C 目标水平，这需要严格的患者依从性、定期的医疗保健服务和广泛的医疗保健基础设施。 VERVE-101有可能通过在一次治疗后尽可能长时间地降低 LDL-C 来改变心血管疾病的治疗方式，”首席科学和医学官 Andrew Bellinger 医学博士神韵，在新闻稿中说。

VERVE-101由腺嘌呤碱基编辑信使 RNA（从 Beam Therapeutics 获得许可）和优化的导向 RNA 组成，靶向包装在脂质纳米颗粒中的 PCSK9 基因。通过在 PCSK9 的 DNA 基因序列中进行单个 A 到 G 的变化，VERVE-101旨在使靶基因失活。

VERVE-101 中的碱基编辑不同于 CRISPR Therapeutics 开创的 CRISPR/cas9 方法，Jennifer Dounda 和 Emmanuelle Charpentier 也因此获得了 2020 年诺贝尔化学奖。在这种方法中，CRISPR/Cas9（Cas9 酶和指导 RNA 的组合）切割 DNA 并接管自然 DNA 修复过程。 CRISPR Therapeutics 正在使用这种类型的基因编辑工具来开发一种体外疗法——从体内去除细胞，然后将处理过的细胞放回体内——治疗包括镰状细胞病在内的血液疾病。

虽然 CRISPR/Cas9 就像一把剪刀，但 Verve 的技术就像一块橡皮擦。 Verve 开发的疗法能够一次擦除和重写基因组的一个字母。 VERVE-101使用专有的脂质纳米颗粒将治疗——在这种情况下，腺嘌呤碱基编辑信使 RNA 和靶向 PCSK9 基因的引导 RNA——直接传递给细胞，而无需将它们从体内移除。

2022 年 5 月，Verve Therapeutics 发布了一项针对非人类灵长类动物的研究数据，该研究已跟踪了一年。这项研究证明了对 PCSK9 基因的有效和持久的编辑以及 LDL-C 的降低，并且该疗法具有良好的耐受性。

另外，该公司第二个候选产品 VERVE-201，旨在永久关闭肝脏中的 ANGPTL3 基因，该基因是胆固醇和甘油三酯代谢的关键调节剂，具有精确的 A 到 G 碱基对 DNA 变化。 Verve 最初正在开发 VERVE-201，用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症 (HoFH)，这是一种罕见的动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 遗传亚型，其特征是极高的血液低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)，以及用于患者使用口服治疗和 PCSK9 抑制剂未达到目标 LDL-C 的 ASCVD。临床前数据将于 2022 年 8 月 29 日在巴塞罗那举行的欧洲心脏病学会 2022 年大会期间的海报会议上突出显示。

“ANGPTL3 是一个经过充分验证的降低 LDL-C 的目标。通过关闭肝脏中的这个基因，我们相信我们有一个重要的机会来帮助 HoFH 或 ASCVD 患者达到 LDL-C 目标并改善临床结果，”首席科学和医学官 Andrew Bellinger 博士说神韵。 “我们的研发团队现在已经产生了两个心血管基因编辑临床候选者，以及新颖的递送技术，这证明了一个令人难以置信的团队的独创性和奉献精神。今天，我们分享了一些广泛的研究，以确定我们认为可以提供有效和持久的 ANGPTL3 灭活的候选产品，并且仅限于无脱靶编辑。选择 VERVE-201是向前迈出的激动人心的一步，我们期待今年启动研究，以实现研究性新药应用，并有可能在 2024 年将 VERVE-201带入临床。”

Verve 使用了严格的流程来优化临床前安全性和有效性。 Verve 筛选了 200 多种针对 ANGPTL3 的工程和化学修饰的腺嘌呤碱基编辑器 (ABE) 和引导 RNA (gRNA) 配置，以评估它们的效力和靶向/脱靶特征。在原代人肝细胞中选择并评估了优化的配置，该配置显示了对 ANGPTL3 基因的有效、在靶编辑，使用高覆盖度全基因组光学作图评估，没有可检测到的脱靶和可检测的结构变异。 Verve 还进行了一项非人类灵长类动物 (NHP) 研究 (n=9)，该研究表明，优化的配置，即 VERVE-201 的 NHP 替代版本，显示出有效的肝脏 ANGPTL3 编辑范围为 54-57%，血液 ANGPTL3 减少三个剂量水平的蛋白质范围为 95-98%。为了在有最高未满足需求的 HoFH 患者中高效交付 VERVE-201，VERVE-201正在使用 Verve 专有的 GalNAc 脂质纳米颗粒（ GalNAc-LNP ）交付技术。