一例轻链λ型多发性骨髓瘤的诊断

前 言

多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞的恶性肿瘤。骨髓瘤细胞分泌异常的单克隆免疫球蛋白，引起骨痛等多种临床表现。根据血清M成分的不同，可分为IgG型、IgA型、IgD型、轻链型等多种类型。球蛋白升高、白/球比下降是常见的实验室异常，但轻链型多发性骨髓瘤（LCMM）常不具备这一异常的实验室指标，为这一类型MM的诊断带来了一定的挑战性。

案例经过

患者为69岁女性，以“腰背部疼痛2月”来诊。既往“高血压”病史。个人史、家族史无特殊。查体：双侧颈部、锁骨上等浅表淋巴结不大。乳腺触诊检查无异常。肝脾肋下未及。入院后完善血常规：白细胞10.76 ↑[(4-10)×10^9/L]，血红蛋白122（110-150g/L），血小板计数284[(100-300)×10^9/L]。

生化：总蛋白69.8（66-83g/L），白蛋白 49.2（35-55g/L），球蛋白 20.6g/L，白球比 2.4（1.5-2.5），碱性磷酸酶141 ↑（25-110U/L），血清总钙 2.81↑（2.15-2.57mmol/L）。

血沉：45 ↑（0-20mm/H）。

β2微球蛋白：8.30 ↑（1.00-3.00mg/L）。

IgM：0.13↓（0.4-2.3g/L），IgG：4.06↓ g/L（7-16g/L），IgA：0.57↓ g/L（0.7-4g/L），

免疫球蛋白λ轻链：1.44（1.1-2.4g/L），免疫球蛋白κ轻链：0.95 ↓ g/l（2-4.4g/L），κ/λ比值：0.66 ↓（1.35-2.65）。

胸部CT：多发肋骨、胸椎及胸骨骨质破坏并病理性骨折。

腰椎MR：腰椎椎体及附件信号不均，见多发斑片样长T1短T2信号灶，T2压脂信号增高。

血清免疫固定电泳（IgG+IgA+IgM+κ轻链+λ轻链）：λ游离轻链型阳性。

血清免疫固定电泳（三合一GAM抗血清+IgD+IgE+κ轻链+λ轻链）：λ游离轻链型阳性。

尿免疫固定电泳：检测到游离单克隆免疫球蛋白轻链λ。

血髓象：浆细胞比例稍高，占3.0%，偶见双核幼稚浆细胞。

骨髓免疫分型：浆细胞占1.06%。表现为CD38强阳性，CD45弱阳性，SSC信号中等强度的细胞群，主要表达CD38、CD138，少数表达CD56，不表达CD19、CD117。CD38++细胞限制性表达cLambda。

骨髓病理：浆样细胞比例增高，散在或灶片状分布，胞浆丰富，核偏位，未见明显核仁；免疫组织化学染色：浆样细胞CD138阳性，占比约20%，Kappa阴性，Lambda阳性，不表达CD19、CyclinD1、CD56。病理诊断：浆细胞骨髓瘤（约占20%）。

骨髓染色体：46，XX[9]。

CD138富集后FISH检查：1q21探针2.5%阳性。

诊断：多发性骨髓瘤（轻链λ型，ISSⅢ期，DSII期A组，2018mSMART高危型）。

案例分析

LCMM约占MM的15%左右；可单独在血、尿免疫固定电泳（IFE）中检测到，也可在两种样本的IFE中同时检测到。与IgG、IgA型MM相比，更常以骨痛、肾损害为首发表现，其预后也更差。肾损害更常发生在游离轻链（sFL）大于100mg/dL，sFL<70mg/dL较少发生肾损害。

骨髓瘤肾损害的病理类型包括骨髓瘤管型肾病[1]（myelomacast nephropathy，MCD），非结晶型轻链近端肾小管病[2]（lightchain proximal tubulopathy，LCPT），结晶储存性组织细胞增多症[3]（crystal-storinghistiocytosis，CSH）。以MCD最为常见，κ、λ两种轻链均可引起。罕见的LCPT与CSH是因为κ轻链的沉积造成的。

约2/3为κ型LCMM，1/3为λ型轻链。LCMM无重链产生的机制主要有以下三种假设[4]：1.IgH基因DNA水平的异常导致其未发生功能性重排，2.IgH mRNA或蛋白不稳定3.重/轻链组装过程发生异常。

该患者因明显骨痛来诊，胸部及腰椎影像学检查提示多发性骨髓瘤或骨转移癌可能。患者总蛋白、球蛋白、白/球比在正常范围，虽然血沉增快，但并不是多发性骨髓瘤所特有的。碱性磷酸酶升高，提示在溶骨的同时伴有成骨，既往曾认为MM时碱性磷酸酶不高，因此更容易忽略多发性骨髓瘤的诊断。

但患者血清总钙升高，再结合血沉增快，β2微球蛋白升高，为此，我们决定完善IgG、IgM、IgA、κ、λ等检查，结果发现IgG+IgM+IgA均下降，κ/λ比值异常，遂进行的浆细胞疾病筛查试验：血清蛋白电泳+确证试验：免疫固定电泳，证实了存在单克隆性免疫球蛋白血症，最终经血髓象、骨髓病理等诊断为多发性骨髓瘤。患者及时开始了以蛋白酶体抑制剂为基础的治疗，疼痛也得到了缓解。

在治疗上，蛋白酶体抑制剂方案较其它方案有更好的疗效。一项包括1054例LCMM病例的系统综述[4]表明，较不含硼替佐米方案，硼替佐米治疗方案有更优的总应答率（ORR）、无进展生存率（PFS）、总生存率（OS）。同联合地塞米松方案相比，硼替佐米联合苯达莫司汀有更佳的PFS、OS。国内的一项单中心研究也表明[5]，含硼替佐米方案可取得更佳的疗效。

在疗效评估上，游离轻链可被肾脏再吸收，因此尿游离轻链水平容易受到肾功能影响。应该同时监测血清、尿液游离轻链水平，以更准确的评估LCMM治疗效果。

总结

总蛋白、球蛋白升高，白/球比下降，对多发性骨髓瘤（MM）的诊断有重要的提示作用。但上述指标无异常，表现为明显骨痛的患者，要及时地行血清、尿免疫固定电泳检查，以免遗漏轻链型多发性骨髓瘤的诊断。

参考文献：

[1] BridouxF， Fermand J-P. Optimizing treatment strategies in myeloma castnephropathy： rationale for a randomized prospective trial. Adv.Chronic Kidney Dis.19(5)， 333–341 (2012).

[2] NasrSH， Valeri AM， Sethi S etal.Clinicopathologic correlations in multiple myeloma： a case series of190 patients with kidney biopsies. Am.J. kidney Dis. Off. J. Natl. Kidney Found.59(6)， 786–794 (2012).

[3]HutchisonCA， Bradwell AR， Cook M etal.Treatment of acute renal failure secondary to multiple myeloma withchemotherapy and extended high cut-off hemodialysis. Clin.J. Am. Soc. Nephrol.4(4)， 745–754 (2009).

[4] RafaeA， Malik MN， Abu Zar M， Durer S， Durer C. An Overview of Light ChainMultiple Myeloma： Clinical Characteristics and Rarities， ManagementStrategies， and Disease Monitoring. Cureus10(8)， 1–13 (2018).

[5] 陈婉琴.轻链型多发性骨髓瘤患者观察[D].山东大学，(2021).