Nat Communi：浙江大学刘先宝/王建安/任探琛利用靶向PAR2的磁性纳米货物，增强主动脉瓣药物递送以缓解钙化

钙化性主动脉瓣疾病是一种普遍存在的心血管疾病，目前尚无能够有效预防其进展的药物。因此，高效的药物递送系统可以作为药物筛选的宝贵工具，并有可能提高治疗效果。然而，由于与主动脉瓣狭窄相关的快速血流速度和缺乏特异性标志物，实现钙化性主动脉瓣疾病的靶向药物递送已被证明具有挑战性。

2024年1月16日，浙江大学刘先宝、王建安及任探琛共同通讯在Nature Communications 发表题为“Enhancing aortic valve drug delivery with PAR2-targeting magnetic nano-cargoes for calcification alleviation”的研究论文，该研究发现蛋白酶激活受体2（PAR2）的表达在成骨分化的瓣膜间质细胞的质膜上上调。因此，研究人员发了一种用靶向PAR2的六肽磁性纳米载体，用于双活性靶向药物递送。

该研究发现，纳米载体在额外的磁场导航下有效地将XCT790输送到钙化的主动脉瓣。在高脂饮食喂养的低密度脂蛋白受体缺陷(Ldlr^-/-)小鼠模型中，研究证明了纳米货物因此抑制了瓣膜间质细胞的成骨分化，并减轻了主动脉瓣钙化和狭窄。该研究结合了PAR2和磁靶向，在小鼠模型中为治疗钙化性主动脉瓣疾病提供了一种有效的靶向药物递送系统，具有良好的临床转化前景。

钙化性主动脉瓣疾病（CAVD）是一种常见的心血管疾病，发病率高，预后不良。经导管主动脉瓣置换术（TAVR）的发展显著改善了重度CAVD患者的寿命和生活质量。然而，目前还没有药物被批准用于治疗主动脉瓣钙化。因此，探索预防瓣膜钙化的有效策略可能为患者提供额外的治疗选择。

作为一种慢性进展性疾病，药物的疗效和安全性，以及患者的依从性和接受度，受给药剂量和频率的影响显著。因此，能够提高药物靶向能力和减少不良副作用的策略具有广阔的应用前景，促使靶向给药系统（TDDS）的发展。然而，在CAVD方面尚未取得类似的进展。用于CAVD的TDDS的开发面临三个主要障碍。首先，主动脉瓣周围的血流速度超过4 ms⁻¹狭窄后，阻碍药物或纳米颗粒在小叶内的积聚。其次，主动脉瓣不包含毛细血管丛，限制了纳米药物在小叶中的进入和保留。第三，CAVD没有特异性靶向标志物的报道，阻碍了药物通过主动靶向的有效递送。

磁靶向是提高药物递送效率的一种有前途的策略。由于对外源性磁场（EMF）的响应性，非侵入性和可穿透组织的，基于磁性纳米颗粒（MNP）的药物递送系统备受期待，尤其是针对深层组织。迄今为止，MNP主要用于肿瘤的靶向治疗。在EMF的引导下，MNPs增加了抗肿瘤药物的定位，并作为磁热力学治疗的来源。此外，磁靶向和热疗的结合已应用于深部组织内的抗感染治疗，这些组织不容易通过全身给药获得。虽然在电磁场引导下，MNP可以在病变组织周围富集，但药物锚定能力必须增强，以抵消狭窄的主动脉瓣的剧烈血流。此外，必须提高靶向精度，使纳米颗粒能够作用于致病变的瓣膜间质细胞(VICs)。

在病变组织中特异性上调和暴露的细胞膜标志物可以成为药物锚定的靶标。在CAVD 进展期间，病变部位的特征是内皮损伤和VIC的成骨分化。因此，在成骨分化的VIC中高度表达的细胞膜标志物可能代表了治疗CAVD的潜在TDDS靶向位点。在构建用于CAVD的TDDS时，还必须纳入有效的治疗药物。XCT790是雌激素相关受体α（ERRα）的特异性拮抗剂，最近被发现可抑制人VIC（hVIC）的成骨分化。然而，XCT790抑制VIC成骨分化的机制尚未完全表征。此外，系统性抑制ERRα可能诱发非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、行为障碍或其他不良事件，阻碍其临床应用。同时，ERRα位于细胞核内，XCT790必须进入细胞以诱导治疗途径。因此，有效的TDDS可以提高XCT790的治疗效果并减少副作用，从而加速CAVD药物的临床转化。

在此，研究寻求开发一种具有双重主动靶向能力的CAVD高效药物递送平台，以抑制 VICs 成骨分化，从而减轻主动脉瓣钙化并减少不良副作用。聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)可携带脂溶性药物XCT790，且具有良好的生物相容性和生物降解性。为了进一步增强药物在主动脉瓣中的潴留，研究在PLGA纳米颗粒的核心中镶嵌了MNP，以实现循环过程中的局部磁吸引。此外，纳米载体上涂有聚乙二醇（PEG），以增强生物相容性并逃避巨噬细胞吞噬作用。重要的是，纳米颗粒用PAR2六肽配体功能化，以确保CAVD锚定。

蛋白酶激活受体-2（PAR2）靶向XCT790负载的磁性纳米颗粒用于CAVD的靶向治疗（图源自Nature Communications ）

从功能上讲，一旦静脉注射，纳米货物就会通过磁场导航在钙化小叶上富集。在六肽与PAR2的结合介导下，纳米颗粒粘附在成骨分化的VICs上并被内吞。最后，XCT790释放到细胞质中，调控VICs的代谢重编程，抑制VICs的成骨分化，抑制小叶钙沉积。该研究确定了钙化VICs的细胞表面锚定位点，并设计了一种基于表面锚定和磁导航的双重主动TDDS，以实现病理性主动脉瓣靶向。该平台代表了一个强大的平台，可以潜在地为有关CAVD药物治疗效果的未解决挑战提供解决方案和想法。综上所述，本研究提出了一种具有双重靶向能力的药物递送系统的设计，为CAVD精准治疗的设计和转化提供了新的思路。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-024-44726-0