JAMA Surg：mCRC的靶向治疗：肿瘤原发部位和死亡率是否相关？
2018-03-03 陶白 肿瘤资讯
目前已经证实，肿瘤原发部位对患者的预后具有差异。在转移性结直肠癌患者中，该差异是否存在？美国洛玛琳达医学院外科肿瘤科Maheswari Senthi博士对这些问题进行了研究，并将其结果于近日发表在《JAMA Surgery》上。此结果的发表，必然会对当前的临床指南产生影响。
目前已经证实，肿瘤原发部位对患者的预后具有差异。在转移性结直肠癌患者中，该差异是否存在？美国洛玛琳达医学院外科肿瘤科Maheswari Senthi博士对这些问题进行了研究，并将其结果于近日发表在《JAMA Surgery》上。此结果的发表，必然会对当前的临床指南产生影响。
背景和目的：
越来越多的证据证实，右侧和左侧结直肠癌（CRC）由于遗传学和表观遗传学的不同而具有不同的基因组模式。右侧CRC具有较高的黏液性组织学特征发生率，会增加微卫星不稳定性，具有较高的KRAS和BRAF突变率，而左侧CRC会较高表达c-myc、RAS和VEGFA，放大EGFR和ERBB2（之前为HER2），具有更多的TP53基因突变。
一些研究证实，无论是否转移，右侧和左侧CRC的生存结局都具有显著的差异。一项对3项试验的数据进行的汇总分析显示，左侧转移性CRC（mCRC）比右侧mCRC具有更好的总生存结局。另外，证据表明，肿瘤原发部位与mCRC结局差异之间的相关性可部分归因于对全身性治疗的应答差异。
自2004年被美国食品和药品监督管理局批准以来，靶向血管内皮生长因子（如贝伐单抗）和表皮生长因子受体（EGFR，如西妥昔单抗）的生物制剂治疗（BT）已经被添加到mCRC的全身性化疗（SC）中。一项最近的研究已经证实了肿瘤原发部位对BT治疗有效性的影响。CALGB/SWOG 80405试验表明，在mCRC的一线治疗当中，所有野生型RAS的右侧mCRC患者接受贝伐单抗比接受西妥昔单抗的生存结局好，而左侧肿瘤原发部位的患者接受西妥昔单抗的生存结局更佳（HR，0.77；95% CI，0.59~0.99；P=0.04）。
由于大量的证据证实了肿瘤原发部位对BT应答的影响，美国国家综合癌症网络（NCCN）建议，不可切除的mCRC的一线治疗中要将肿瘤原发部位考虑进去。西妥昔单抗或帕尼单抗的抗EGFR治疗仅推荐用于野生型RAS和左侧CRC的治疗。然而，NCCN目前并未建议随后的BT治疗要根据肿瘤原发部位进行分层。因此，此研究旨在一个基于多样化人群的数据集中评估肿瘤起源与死亡率之间的相关性，该数据集的患者接受全身性化疗和贝伐单抗或西妥昔单抗治疗mCRC。
方法：
设计、设置和参与者：
该基于人群的非即时性队列研究的数据来自于全加州癌症注册数据，患者为2004年1月1日~2014年12月31日所有40~85岁的确诊为mCRC并接受仅SC或SC+贝伐单抗或西妥昔单抗治疗的患者。根据肿瘤的左侧vs右侧起源对患者进行分层。
干预：
SC或SC+贝伐单抗或西妥昔单抗治疗。
主要结局和测量：
仅SC或SC+贝伐单抗或西妥昔单抗治疗的患者评估了不同肿瘤起源（右侧vs左侧）的死亡风险。野生型KRAS肿瘤患者进行了亚组分析。
结果：
总共11905例mCRC患者（男性6713例（56.4%），女性5192例（43.6%）；平均（SD）60.0（10.9）岁）符合研究入组标准。其中，仅SC治疗者7273例，SC+BT治疗者4632例。
仅SC治疗的患者中，右侧vs左侧mCRC在年龄（66~85岁：1184例（44.2%）vs 1554例（31.6%）；P<0.001）、黏液性（414例（15.5%）vs 273例（5.9%）；P<0.001）和印戒组织学（116例（4.3%）vs 83例（1.8%）；P<0.001）、社会经济状态（568例（21.2%）vs 879例（19.1%）；P=0.02）上具有显著的相关性。SC+BT治疗的患者中，除了社会经济状态，其他都具有相似的相关性。
研究的中位随访时间为75个月（95% CI，74~78）。与SC+贝伐单抗或SC+西妥昔单抗治疗的左侧mCRC患者（26个月（95% CI，25~27）和26个月（21~29））相比，SC+贝伐单抗或SC+西妥昔单抗治疗的右侧mCRC患者的中位总生存期（19个月（18~20）和14个月（12~16）；P<0.001）显著性更差。
与仅SC相比，SC+贝伐单抗降低了右侧（HR，0.93；95% CI，0.88~0.97；P=0.02）和左侧（0.88；0.84~0.91；P<0.001）mCRC患者的死亡率，而SC+西妥昔单抗仅降低了左侧肿瘤患者的死亡率（0.82；0.74~0.92；P<0.001），并与右侧肿瘤患者较高的死亡率显著相关（HR，1.31；95% CI，1.14~1.51；P<0.001）。
SC+BT治疗的患者中，与左侧肿瘤起源相比，右侧肿瘤与SC+贝伐单抗（HR，1.31；95% CI，1.25~1.36；P<0.001）和SC+西妥昔单抗（1.88；1.68~2.12；P<0.001）治疗的患者较高的死亡率相关。左侧mCRC患者中，死亡率不因BT的类型而具有差异（HR，0.97；95% CI，0.88~1.05；P=0.43）。然而，在右侧肿瘤患者中，SC+西妥昔单抗比SC+贝伐单抗具有显著性高的死亡率（HR，1.43；1.26~1.61；P<0.001）。在SC+西妥昔单抗治疗的患者中，右侧肿瘤患者的死亡率约是左侧肿瘤患者的2倍（HR，1.93；1.66~2.25；P<0.001）。
野生型KRAS肿瘤患者（668例）中，与SC+贝伐单抗相比，SC+西妥昔单抗仅与左侧mCRC患者死亡率的降低相关（HR，0.75；95% CI，0.63~0.90；P=0.002），而右侧mCRC患者的死亡风险约是左侧mCRC患者的2.5倍（HR，2.44；1.83~3.25；P<0.001）。
根据治疗和肿瘤原发部位分层的患者总生存期的Kaplan-Meier生存曲线
结论和意义：
mCRC的肿瘤原发部位与BT应答相关。右侧肿瘤原发部位与较高的死亡率相关，而不论BT类型如何。野生型KRAS肿瘤患者中，西妥昔单抗治疗仅使左侧mCRC患者获益，与右侧mCRC患者显著性差的生存期相关。该结果强调了当前的治疗指南和将来的临床试验根据肿瘤部位进行分层的重要性。
点评：
此研究的一项核心意义为，证实了肿瘤原发部位和西妥昔单抗治疗应答之间的相互作用。与仅SC或SC+贝伐单抗相比，西妥昔单抗治疗的右侧mCRC患者的生存期显著降低。相反，左侧mCRC患者的生存期改善。在西妥昔单抗治疗的右侧肿瘤患者中所观察到的获益的减少，在野生型KRAS肿瘤患者中进一步得到恶化。相反，在野生型KRAS左侧肿瘤患者中，西妥昔单抗比贝伐单抗的生存结局改善。
左侧和右侧mCRC患者生存结局的差异可因已知和未知的遗传因素造成。Missiaglia等进行的研究发现，左侧mCRC患者中，EGFR抑制剂敏感表型的携带率较高，而右侧肿瘤的特征为具有更多的异质性表型，包括对EGFR抑制剂较差的敏感性。右侧肿瘤也具有更多的微卫星不稳定性和BRAF突变，这些都与较差的总生存结局相关。一项近期对西妥昔单抗治疗的CRC患者进行的回顾性分析表明，Ephrin A2表达与较差的预后相关，而双调蛋白和表皮调节素的表达与生存结局改善相关。
此研究具有一些局限性。该研究不能评估右侧vs左侧mCRC的疾病转移程度或转移灶切除术的差异。由于疾病转移程度或转移灶切除术可能与生存结局相关，因此缺乏这些信息将会对研究结果造成混杂。
原始出处：
Mayada A. Aljehani, et al. Association of Primary Tumor Site With Mortality in Patients Receiving Bevacizumab and Cetuximab for Metastatic Colorectal Cancer. JAMA Surgery. Jan 2018.
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