痤疮的抗雄激素治疗进展

据估计，全球痤疮(所有年龄段)发病率为9.38%，在不同国家和年龄组中，痤疮的患病率各不相同，青少年痤疮的发生率从35%到接近100%不等。目前多认为痤疮的发病机制与雄激素导致皮脂分泌旺盛并刺激皮脂腺导管角化异常、管腔堵塞、丙酸痤疮杆菌感染、遗传背景等多种因素有关，雄激素尤其是双氢睾酮为痤疮发病的始动因素。

根据雄激素代谢通路中的不同靶点，目前倾向于将痤疮抗雄激素治疗分为以下四类：卵巢源性雄激素阻断剂、肾上腺源性雄激素阻断剂、雄激素受体拮抗剂、酶抑制剂。

外用抗雄激素药物

17α-丙酸皮质酮(C17P)(Clascoterone)

现代研究证明皮脂腺单位、汗腺等“外围器官”可以通过胞内分泌的方式产生雄激素并作用于自身细胞，并可作为独立的内分泌器官而接受促肾上腺皮质激素释放激素的调节，这些研究的发现为外用抗雄激素药物治疗痤疮提供了理论依据。

C17P(Clascoterone)是一种偶然被发现的具有抗雄激素活性的药物，目前Clascoterone已被开发用于局部治疗寻常痤疮，但其确切作用机制尚不清楚。体外研究发现Clasco-terone与皮脂腺和毛乳头细胞上的雄激素受体(an-drogen receptor,AR)高亲和力结合，抑制AR调节的转录，并以剂量依赖的方式降低雄激素调节的脂质和炎症细胞因子的产生。与已知的雄激素受体拮抗剂螺内酯相比，Clascoterone在抑制皮脂腺细胞炎症性细胞因子合成方面效果更优。

ASC-J9霜剂

雄激素受体是配体依赖性转录因子的类固醇超家族成员，当雄激素与其受体结合后，雄激素受体从胞质转移到细胞核，作为转录因子来控制目标基因的表达，使皮脂腺分泌亢进、脂质堆积、毛囊皮脂腺导管异常角化，最终导致痤疮形成。ASC-J9是一种姜黄素类似物，因其具有降解雄激素受体作用而成为新型抗前列腺癌药物，在动物模型中，ASC-J9乳膏可缩小皮脂腺的体积和减 少皮脂的产生。

醋酸环丙孕酮洗剂

早在1998年Gruber等评估了脂质体形式的外用醋酸环丙孕酮与安慰剂或口服醋酸环丙孕酮治疗痤疮的疗效并随访了3个月。研究发现局部使用醋酸环丙孕酮与口服醋酸环丙孕酮同样有效，并且比安慰剂治疗寻常性痤疮的疗效至少高40%，而局部醋酸环丙孕酮的血清水平为口服醋酸环丙孕酮的10%。

由于醋酸环丙孕酮对皮肤的渗透性有限，2019年Ghasemiyeh等研究了不同直径的纳米脂质载体经皮渗透能力，结果表明，300nm脂质载体在毛囊中的积累能力最好，其可作为醋酸环丙孕酮一种很有前途的载体用于痤疮新型外用药物。

酶抑制剂

酮康唑: 体内的活性雄激素主要为睾酮及其被5α-还原酶激活成活性更高的双氢睾酮。酮康唑霜剂是一种具有抗炎和抗雄激素作用的局部抗真菌药。在人类，酮康唑同时能抑制5-α还原酶及性激素蛋白与AR的结合最常见的不良反应是干燥和瘙痒。

酮康唑单一疗法在改善女性痤疮方面显示出良好的疗效，需更多研究探索酮康唑在成年女性痤疮治疗的有效性及安全性。

口服抗雄激素药物

卵巢源性雄激素阻断剂

复合型口服避孕药(combined oral contracep- tives,COCs)：COCs由雌、孕激素组成。此类药物可抑制垂体分泌卵泡刺激素和黄体生成素，从而减少卵巢源性的雄激素产物；此外，雌激素可以增加肝脏合成性激素结合球蛋白，游离睾酮与之结合后不能被催化成效能更高的双氢睾酮，亦不能与AR结合发挥效应；部分孕激素还能抑制5α-还原酶的活性，从而抑制睾酮向双氢睾酮的转化。每种 COCs包含以下6种孕激素其中之一：左炔诺孕酮、炔诺酮、诺孕酯、屈螺酮、地诺孕素、醋酸氯地孕酮。研究结果显示含有以上6种不同孕激素的COCs对减少炎性及非炎性皮损均有效。但是基于有限数据，未发现有关孕激素之间疗效的重要差异。此外，COCs也可以与其他痤疮治疗相结合，如螺内酯或口服抗生素。除利福平外，抗生素似乎不会降低COCs的疗效。

二甲双胍：近年来发现，胰岛素抵抗及其诱导的胰岛素和胰岛素样生长因子1水平异常可间接刺激雄激素分泌，因此也与痤疮密切相关。众所周知，二甲双胍主要的作用机制就是抑制肝葡萄糖的输出，并且通过改善外周组织对胰岛素的敏感性，从而减少胰岛素抵抗。对于痤疮合并多囊卵巢综合征的患者来说，口服二甲双胍可以通过减低卵巢源性雄激素产生及功能性肾上腺皮质激素产生而改善痤疮皮损。

肾上腺源性雄激素阻断剂

糖皮质激素：在下丘脑-垂体轴控制下，肾上腺和性腺(包括卵巢和睾丸)以胆固醇为原料由首先合成雄激素前体，它们大部分被释放到循环中，继而被外周组织吸收后转化为活性雄激素。糖皮质激素系统给药可通过下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制促肾上腺皮质激素释放激素及促皮质激素的释放从而减少雄激素的释放。

2016年美国寻常型痤疮治疗指南指出口服皮质类固醇对于开始标准治疗的严重炎症性痤疮患者具有临时益处。口服糖皮质激素用于重度的炎性痤疮的治疗，也可以作为口服异维A酸后痤疮加重的辅助治疗。泼尼松剂量为0.5～1.0mg/(kg·d)，在随后的几个月内逐渐减量。

雄激素受体阻滞剂

螺内酯：螺内酯是一种合成的醛固酮受体激动剂，通过增加睾酮的代谢清除率，改变性腺和肾上腺的类固醇生成，降低睾酮/雌激素比率。同时，螺内酯也可以阻断双氢睾酮与皮脂腺细胞内雄激素受体的结合从而抑制雄激素诱导的皮脂腺细胞增殖并减少皮脂的分泌。治疗痤疮的常用剂量为每天50～200mg，目前已超适应症治疗成年女性痤疮。

氟他胺：氟他胺用于轻度或重度雄激素过多症的治疗，口服后可以转化为有活性的代谢物2-羟基氟 他胺，后者选择性抑制双氢睾酮与雄激素受体的结 合，同时氟他胺也可以促进雄激素代谢成无活性的形式。Paradisi等评估了1991-2006年230例白人女性痤疮患者(其中还有211例脂溢性皮炎患者) 单独使用氟他胺(250、125、62.5mg/d)或与口服避孕药联用3~6年以上的长期影响和耐受性。与基线相比，6个月后两组痤疮及皮脂溢出评分均显著下降，一年后观察到药物最大疗效。在2016年美国皮肤科协会发布的痤疮治疗指南中氟他胺推荐等级为C级，证据等级为III级，仅用于没有基础肝功能损害的患者，因此推荐开始治疗前测定血清肌酐水平，并在开始用药的前四个月中，每月进行肝功能检测，之后定期测量。

5α-还原酶抑制剂

Carpinus tschonoskii(CT)是一种原产于韩国、日本和中国的落叶乔木。先前已经对CT在改善皮肤疾病中的各种活性进行了研究。Yin等观察了CT叶和Tellimagrandin I(来自CT的主要鞣花单宁之一)的体外抗寻常痤疮作用。动物实验显示：CT叶和Tellimagrandin I以剂量依赖性方式显示5α-还原酶抑制活性。其有望成为植物来源的在寻常痤疮治疗中发挥作用的药物。

小结

雄激素在痤疮发病中起到了重要作用。现有研究表明痤疮抗雄激素的系统治疗如口服避孕药、螺内酯等显示出了良好的有效性及安全性；值得关注的是，考虑到抗雄激素系统用药可能存在的不良反应，外用抗雄激素药物将为痤疮治疗提供更多选择。

参考文献：冯睿，蒋娟.痤疮的抗雄激素治疗进展[J].中国麻风皮肤病杂志,2022,38(7):483-486.