盘点：近期炎症性肠病重要研究进展一览

随着国民生活水平的提高，炎症性肠病在中国近年报道的病例也明显增多，综合多家医院病例的统计推测，溃疡性结肠炎的患病率为11.6/10万，克罗恩病的患病率为1.4/10万，实际病例可能更多。炎症性肠病已成为我国消化系统常见疾病和慢性腹泻的主要原因，且患者多为青壮年，因此日益受到重视。这里梅斯小编整理了近期关于炎症性肠病的重要研究进展与大家一同分享。

【1】Clin Gastroenterol Hepatol：哮喘或增加炎症性肠病风险

根据加拿大一项以人口为基础的研究结果，哮喘与克罗恩病的后续发展和早发或晚发性溃疡性结肠炎有所联系。

为了更好地了解哮喘对IBD的发展的影响，研究人员在阿尔伯塔省健康数据中确定了3087例克罗恩病患者病，2377例溃疡性结肠炎患者和402800例无IBD的个体。

总体而言，14.5%的Crohn病患者、12.8%的溃疡性结肠炎患者和9.8%的患者被诊断为哮喘。校正混杂因素后，发现哮喘患者更可能在任何年龄被诊断为克罗恩病，更可能在16岁之前或40岁以上时被诊断为溃疡性结肠炎。不管是在IBD之前还是之后诊断出哮喘，敏感性分析显示类似的结果，并且调整了混杂变量吸烟后，进一步分析间接表现出类似的结果。

然而，研究者发现哮喘患者在17岁至40岁之间溃疡性结肠炎的诊断风险并没有增加。这个年龄段的特定关联指出了IBD在各年龄谱发病机制的重大差异，但基于这项研究中使用的诊断代码，也有可能儿童病毒性喘息和老年慢性阻塞性肺疾病被错误地确定为哮喘。（文章详见——Clin Gastroenterol Hepatol：哮喘或增加炎症性肠病风险）

【2】PNAS：组蛋白H3K27三甲基转移酶EZH2在炎症性肠病中的重要功能及调控机制

日前，国际学术期刊《美国科学院院刊》（PNAS）在线发表了中国科学院上海生命科学研究院（人口健康领域）秦骏研究组的研究论文Epithelial EZH2 Serves as an Epigenetic Determinant in Experimental Colitis by Inhibiting TNFα-mediated Inflammation and Apoptosis。

研究人员通过肠道上皮细胞敲除及过表达EZH2并结合小鼠肠炎疾病模型，揭示组蛋白H3K27三甲基化转移酶EZH2在炎症性肠病中的保护功能。研究表明EZH2的缺失导致TRAF2/5表达上调，从而使肠上皮细胞对TNFa更加敏感，导致了更强的炎症反应。调控该TNFa信号的同时，EZH2的缺失解除了其对ITCH的转录抑制。作为c-Flip的E3连接酶，ITCH的高表达使C-Flip稳定性显着降低，减少了其对于Caspase 8介导的细胞凋亡的抑制作用，从而抑制NF-kb对于维持细胞存活的功能。

该项工作揭示了在EZH2活性或表达较低的肠炎病人中使用anti-TNFa抗体治疗肠炎可能会有更好的疗效，同时提示EZH2在炎癌反应中可能的重要作用。（文章详见——PNAS：组蛋白H3K27三甲基转移酶EZH2在炎症性肠病中的重要功能及调控机制）



【3】Science：mTOR抑制剂具有治疗IL10突变的炎症性肠炎病人的潜力

在最新一期的Science杂志中研究人员发现，IL-10能够抑制巨噬细胞在受到促炎性刺激后诱导发生的代谢程序的改变。

具体来说，研究人员显示IL-10抑制脂多糖刺激巨噬细胞后发生的葡萄糖摄取和糖酵解并促进氧化磷酸化。巨噬细胞被细菌病原体激活后发生的葡萄糖摄取和糖酵解增加以及并促进氧化磷酸化对于激活巨噬细胞的促炎反应有重要的作用。IL-10之所以能抑制发生这样的代谢变化是因为IL-10诱导mTOR抑制剂DDIT4的活性从而抑制加速调节细胞代谢能力的mTOR蛋白的活性。

巨噬细胞长期激活后会导致线粒体的缺损和线粒体内氧化还原自由基的积累，但是研究人员发现IL-10促进细胞吞噬含有高水平的氧化还原自由基的受损的线粒体从而消除功能失调的线粒体。 在没有IL-10信号传导的情况下，巨噬细胞在结肠炎小鼠模型和炎症性肠病患者中累积大量的受损伤的线粒体，这些受损的线粒体会导致NLRP3炎症小体的异常活化和促炎因子IL-1β的产生。（文章详见——Science：mTOR抑制剂具有治疗IL10突变的炎症性肠炎病人的潜力）

【4】Nature Medicine：针对使用中和TNF抗体无效的炎症性肠病的新方法

在最新的一期Nature杂志中，Nathaniel R West及其同事发现，相对于健康对照组，来自炎症性肠病患者的发炎肠组织表达跟多的的细胞因子oncostatin M（OSM）及其受体（OSMR），并且其表达程度与肠炎的组织病理学严重性成密切正相关。

细胞因子oncostatin M受体在非造血，非上皮性的肠道基质细胞中表达。这些细胞再被oncostatin M细胞因子激活后，产生各种促炎分子（包括白介素IL-6），白细胞粘附因子ICAM1，和其他趋化因子，从而吸引血液中的嗜中性粒细胞，单核细胞和T细胞。

在对于抗TNF疗法不起作用的性肠炎的动物模型中，OSM的遗传缺失或通过中和抗体药物阻断OSM受体显着减弱结肠炎。此外，根据对200例IBD患者的分析，包括来自使用两种不同抗TNF抗体：（英夫利昔单抗，Infliximab）和（戈利木单抗, golimumab）的3期临床试验显示，细胞因子OSM在用药前的高表达与抗TNF治疗失败有密切相关。（文章详见——Nature Medicine：针对使用中和TNF抗体无效的炎症性肠病的新方法）

【5】Gastroenterology：吸烟导致炎症性肠炎风险的基因因素

烟草对炎症性肠炎（IBD）的作用尚不清楚，近日研究人员在IBD患者及小鼠模型中调查基因-吸烟相互作用对克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）风险的影响。

研究收集了19735名炎症性肠炎患者及其吸烟情况，其中克罗恩病10856名，溃疡性结肠炎8879人。通过荟萃分析比较，从不吸烟者与一直吸烟；从不吸烟者与正在吸烟者以及从不吸烟者与过去吸烟者，克罗恩病或(和)溃疡性结肠炎风险变化。同时，研究人员在Il10-/- ，Nod2-/-和野生型小鼠模型上研究烟草的影响，小鼠每天暴露5支烟草环境，每周5天，持续8周。将烟草小鼠与对照小鼠进行肠道组织学和逆转录聚合酶链反应分析。

研究人员确定了64个与吸烟行为相关的IBD单核苷酸多态性（SNP）变化，其中2个突变位于6p21HLA区，经典HLA等位基因分析发现这2项突变与吸烟相关，研究发现位于NOD2突变与吸烟导致的克罗恩病风险增加相关(移码变异fs1007insC； rs5743293)，该区域中的rs2270368 以及rs17221417突变与克罗恩病风险增加相关。大约45%的烟草导致的SNPs在IBD相关疾病基因附件(≤1 Mb)，许多突变位于调节粘膜屏障功能和免疫耐受的基因内或附近。相比于野生型小鼠，IL10缺陷小鼠在烟草环境导致小肠中干扰素γ表达增加，加速小肠结肠炎的发展；NOD2缺陷小鼠在烟草环境导致干扰素γ表达增加并发展为回肠炎。（文章详见——Gastroenterology：吸烟导致炎症性肠炎风险的基因因素）



【6】INFLAMM BOWEL DIS：粪便钙卫蛋白检测在无症状炎症性肠病患者中的临床应用现状

一篇近期发表在INFLAME BOWEL DIS 上的一篇荟萃分析探讨了粪钙卫蛋白在预测IBD复发中的效能。此篇荟萃分析共检索了1719篇文章，最终入选了6篇。入选标准为：文献必须是前瞻性研究且患者入组条件必须为疾病缓解期，至少有连续两次测量粪钙卫蛋白，检测时间间隔为2周至6个月内。

作者发现，IBD无症状患者的粪钙卫蛋白测量值连续2次大于临界值，则此类患者在未来2至3个月内疾病复发的概率为53%至83%。而粪钙卫蛋白测量值连续2次均在临界值以下的患者未来2至3个月内有67%至94%的可能继续处于缓解状态。最后，作者建议，连续2次粪钙卫蛋白水平的异常与疾病近期复发高度相关，应该给予患者更为积极的治疗。（文章详见——INFLAMM BOWEL DIS：粪便钙卫蛋白检测在无症状炎症性肠病患者中的临床应用现状）

【7】Cell Report：NOD2基因突变导致炎症性肠炎和结肠直肠癌的原因

通过全基因组与疾病相关性试验发现在西方人群中，机体内识别微生物病原体的天然免疫受体NOD2基因的突变是主要的导致炎症性肠病因素，但其在结肠直肠肿瘤发生中的作用定义不明确。在最新上线的Cell Report杂志中，S.M. Nashir Udden及其同事报道了他们的发现：显示Nod2缺陷型小鼠有更高的几率发生实验性结肠直肠肿瘤。

研究人员通过给予小鼠AOM-DSS化学物，诱导炎症性肠炎相关的结肠直肠肿瘤，发现在缺失NOD2基因的小鼠中的大肠中，有更多的肿瘤产生。进一步分析这些产生肿瘤的大肠组织发现，Nod2缺失的肿瘤组织显著的上调激活炎症信号途径的蛋白（包括NF-κB，ERK和STAT3）。与更高的炎症一致，缺失NOD2的小鼠的大肠上皮细胞增殖的数量更多。

通过分化以及体外培养骨髓来源的巨噬细胞，并使用细菌胞壁酰二肽刺激，显示MDP 激活NOD2及其下游的NF-κB和MAPK通路，但是抑制由TLR介导的其他微生物病原体引起的NF-κB和MAPK激活。值得注意的是，NOD2介导的NF-κB和MAPK的下调与其诱导IRF4的表达上升有关。总之，NOD2通过下调TLR信号通路在结肠中抑制炎症和肿瘤发生中发挥关键作用。（文章详见——Cell Report：NOD2基因突变导致炎症性肠炎和结肠直肠癌的原因）

【8】Gut：活动性炎症性肠炎增加患者动脉血管事件发生率

炎症性肠炎(IBD)患者急性血管事件风险的大小和独立驱动因素尚不清楚，近日研究人员比较了IBD患者与健康人群急性血管事件风险差异。

研究人员利用法国国立医院数据库，分析了2008-13年间，15岁以上IBD患者资料，利用Cox模型研究了急性动脉事件发生率与IBD疾病活动的影响。

研究包含了210162名IBD患者，其中克罗恩病(CD)97708例，溃疡性结肠炎(UC)患者112454例，发生了5554起急性动脉事件。CD与UC显著增加急性动脉事件风险，其中55岁患者的动脉事件风险最高。活动性IBD相关住院事件会显著增加急性动脉事件发生率。（文章详见——Gut：活动性炎症性肠炎增加患者动脉血管事件发生率）

【9】Inflamm Bowel Dis：膳食铁与血红素铁的消耗与炎症性肠病发生率的关系

膳食铁与血红素铁可以通过对患者肠道共生菌和肠屏障功能的影响来调节结肠炎症，但是膳食摄取铁总量和血红素铁对于克罗恩病（CD）与溃疡性结肠炎（UC）发病率之间的关系还没有研究报道。

最近，有一项研究筛选了165331名美国妇女，进行了护理健康研究一期和二期的前瞻性队列研究。通过膳食信息采集表收集患者的饮食数据，患者IBD的诊断由临床医生检查并确认。研究人员采用Cox模型和Logistic回归模型对CD和UC的全基因组单核苷酸多态性与膳食摄铁总量和血红素铁之间的关系。

本项研究随访了自从2011年以来登记住院过的IBD患者，共261例CD患者和321例UC患者，发现膳食血红素铁与UC发病风险的增加无明显关系（P=0.12），与CD的发病率增加也无关（P=0.67）。同时，发现饮食摄铁总量与CD和UC发病率的增加也没有统计学差异。（文章详见——Inflamm Bowel Dis：膳食铁与血红素铁的消耗与炎症性肠病发生率的关系）