湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征：症状与体征、病因、流行病学、诊断与治疗

湿疹 - 血小板减少 - 免疫缺陷综合征(Wiskott-Aldrich syndrome，WAS) 是一种 X 连锁隐性遗传性疾病，以血小板减少伴血小板体积减小、湿疹、免疫缺陷三联征为主要表现，同时患者易患自身免疫性疾病和淋巴瘤。如不经造血干细胞移植，WAS 蛋白表达阴性患者平均生存期仅 15 岁左右。根据 WAS 基因不同突变形式，临床可表现为典型WAS、X 连锁血小板减少症(X-linked thrombocytopenia，XLT)、间歇性 X 连锁血小板减少症(intermittent X-linked thrombocytopenia，IXLT) 和 X 连锁粒细胞减少症(X-linkedneutrapenia，XLN)几种不同临床类型。其中XLN 无血小板减少和血小板体积减小等特点， 主要表现为先天性中性粒细胞减少。

一、一般概述

WAS 相关疾病是由 WAS 基因突变引起的影响免疫系统的一系列疾病。这些疾病包括 Wiskott-Aldrich 综合征、X 连锁血小板减少症和 X 连锁先天性中性粒细胞减少症。 WAS 基因异常导致 WASP 蛋白缺乏，从而导致血小板计数低（血小板减少症）。 WAS 相关疾病通常出现在婴儿期，其特征是血性腹泻、反复感染、脱屑、发痒、皮疹（湿疹）和皮肤上出现紫色小斑点（瘀点）。卡氏肺孢子虫肺炎 (PCP) 和颅内出血的发展可能是早期的、危及生命的并发症。后来的潜在并发症包括红细胞破坏（溶血性贫血）、关节炎、血管炎以及肾和肝损伤。受影响的个体患淋巴瘤的风险增加，尤其是在接触 Epstein-Barr 病毒后。与 WAS 相关的疾病变化很大，即使在同一家庭中的个体中也是如此。

二、症状与体征

WAS 相关疾病是由 WAS 基因突变引起的影响免疫系统的一系列疾病。这些疾病包括 Wiskott-Aldrich 综合征、X 连锁血小板减少症和 X 连锁先天性中性粒细胞减少症。

Wiskott Aldrich 综合征的症状通常始于婴儿期。这种情况的最初描述包括三个特征的组合：血性腹泻、异常出血事件和/或皮肤上的小紫色斑点（瘀点）；脱屑，发痒，皮疹（湿疹）;反复耳部感染。低血小板计数（血小板减少症）与小血小板大小相关，通常在出生时出现，但血小板计数最初可能接近正常。颅内出血是WAS可能危及生命的并发症。湿疹发生在大约 80% 的受影响个体中，范围从轻微到严重。患有 WAS 的男孩复发性细菌和病毒感染的风险增加。卡氏肺孢子虫肺炎 (PCP) 的发展是一种可能危及生命的并发症。自身免疫性疾病在幸存者中很常见，包括红细胞破坏（溶血性贫血）、关节炎、血管炎以及肾和肝损伤。发生自身免疫性疾病的风险随着年龄的增长而增加。患有 WAS 的男孩患淋巴瘤的风险增加，尤其是在接触 Epstein-Barr 病毒后。淋巴瘤通常位于不寻常的位置，例如脑、肺或胃肠道。

患有 X 连锁血小板减少症的男性患有血小板减少症而没有湿疹或免疫功能障碍 由于临床症状的重叠、WAS 蛋白表达的变异性和这些疾病中突变的重叠，并不总是可以将患者归类为患有 XLT 或 WAS。

X连锁先天性中性粒细胞减少症被认为极为罕见，其特征是反复细菌感染、血液中中性粒细胞（最常见的白细胞类型）数量异常减少以及骨髓发育异常。

三、病因

WAS 相关疾病是 X 连锁隐性遗传疾病，几乎只发生在男性身上。 X连锁隐性遗传病是由X染色体上的异常基因引起的疾病。 WAS 相关疾病是由 X 染色体上的 WAS 基因突变导致 WASP 蛋白缺乏引起的。 WASP 蛋白在大多数血细胞的结构和功能中都很重要。

湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征致病基因为 WAS，定位于 X 染色体(Xp11.22-11.23)。该基因包括 12 个外显子，编码含 502 个氨基酸的 WAS 蛋白(WASp)。WASp 通过发夹状结构呈非活化状态。多种信号可活化 WASp，打开发夹结构，促进下游肌动蛋白的多聚化和细胞骨架重塑。WASp 是一种造血系统特异表达的细胞内信号传导分子和骨架蛋白，调节肌动蛋白多聚化，促进细胞骨架及免疫突触形成。目前已有超过 300 种 WAS 基因致病突变报道。错义突变是最常见的突变类型，其次为拼接位点突变、缺失突变、无义突变、插入突变和复合突变。大多数错义突变位于第 1~4 外显子，拼接位点突变多位于第 6~10 内含子，无义突变和插入 / 缺失、复合突变分布于整个 WAS 基因。近年报道 GBD 区的错义突变(L270P、S272P、I294T) 常致 X 连锁中性粒细胞减少症。推测上述错义突变影响 VCA 区与 GBD 区的结合，WASp 自抑制的发夹结构解除，WASp 自活化，诱发粒细胞过度凋亡而产生特殊疾病类型。

四、流行病学

许多种族和许多国家都描述了这种情况。目前 WAS 的估计发病率约 1/100 000 活产儿，该病几乎只影响男性，北美地区发病率为 1/250 000 活产男婴。我国尚无流行病学资料。

五、鉴别诊断

以下疾病的症状可能与 WAS 相关疾病的症状相似。比较可能有助于鉴别诊断：

任何出现 PCP 或严重免疫功能障碍的个体都应始终排除人类免疫缺陷 (HIV) 感染。

特发性血小板减少性紫癜 (ITP) 是一种罕见的自身免疫性出血性疾病，其特征是某些称为血小板的血细胞水平异常低，从而产生一种称为血小板减少症的疾病。血小板是专门的血细胞，通过诱导凝血来帮助预防和止血。在 ITP 中，没有明显的原因或潜在疾病（特发性）。免疫系统的细胞，淋巴细胞，产生附着在血小板上的抗血小板抗体。血小板上抗体的存在导致它们在脾脏中的破坏。这种疾病的特征是皮肤异常出血导致瘀伤，这就是紫癜的意思。黏膜出血也会发生，并可能随后导致循环红细胞水平低（贫血）。 （有关这种疾病的更多信息，请在罕见病数据库中选择“ITP”作为您的搜索词。）

对于最初患有卡氏肺孢子菌肺炎的男性，应考虑 SCID 和 XHM。两者通常都与持续性血小板减少症有关。

严重联合免疫缺陷 (SCID) 是一组罕见的先天性综合征，其特征是几乎没有免疫反应。这导致频繁的反复感染。细胞免疫反应涉及称为 T 淋巴细胞的特殊白细胞，它由“辅助细胞”和“杀伤细胞”组成。这些细胞帮助其他白细胞（B 淋巴细胞）对侵入身体的感染性外来因子（即细菌或病毒）作出反应。 B 淋巴细胞通过使身体产生和保存循环抗体来维持免疫力。患有 SCID 的人非常容易受到细菌、病毒、真菌和其他可能危及生命的感染因子的反复感染。

SCID 有多种类型。每种类型的严重联合免疫缺陷都是由不同的遗传缺陷引起的，但主要症状是免疫功能降低或缺失，并且所有类型都具有遗传性。 （有关这种疾病的更多信息，请在罕见病数据库中选择“SCID”作为您的搜索词。）

高 IgM 综合征 (HIM) 是一种罕见的遗传性（原发性）免疫缺陷疾病，通常作为 X 连锁隐性遗传特征遗传。与该疾病相关的症状和身体检查结果通常在出生后的第一年或第二年变得明显。高 IgM 综合征的特征可能是上呼吸道和下呼吸道的反复细菌感染，包括鼻窦和/或肺部（肺炎或肺炎）；中耳（中耳炎）；覆盖眼睑和眼睛白色部分（巩膜）的膜（结膜炎）；皮肤（脓皮病）；和/或，在某些情况下，其他领域。患有高 IgM 综合征的个体也容易受到“机会性”感染，即由微生物引起的感染，这些微生物通常不会在具有功能齐全的免疫系统（非免疫功能低下）的个体中引起疾病​​，或由通常由微生物引起的广泛（全身）压倒性疾病引起的感染。只引起局部的轻度感染。此外，患有高 IgM 综合征的个体容易出现影响特定血液成分的某些自身免疫性疾病，例如中性粒细胞减少症，这是一种某些白细胞（中性粒细胞）异常减少的疾病。通常与该疾病相关的其他身体检查结果可能包括扁桃体肿大（肥大）、肝脏和脾脏肿大（肝脾肿大）、慢性腹泻和肠道对营养物质的吸收受损（吸收不良）和/或其他症状。

六、诊断

根据临床特征和实验室检测怀疑 WAS 相关疾病。 检测显示血小板计数低、血小板体积小，有时显示血清免疫球蛋白水平异常：IgM 低、IgA 和 IgE 升高、CD8+ T 细胞绝对数量减少和自然杀伤细胞功能下降。 血细胞中 WASP 蛋白减少或缺失可加强诊断。 WAS 基因的分子遗传学检测可用于确诊。

遗传咨询与产前诊断

WAS 是一种 X 连锁隐性遗传疾病。女性携带者将致病突变位点传递给其男性后代的概率为 50％。不除外发生一些新生突变。当先证者致病突变已知时，可对男性胎儿行产前诊断。可行羊毛膜、羊水细胞 DNA 测序、脐带血 WASp 流式检测等。

诊疗流程

七、治疗

目前唯一可用于治愈 WAS 相关疾病的治疗方法是来自同种异体供体的骨髓移植。同种异体供体必须具有与受体匹配的人类白细胞抗原 (HLA)。人类白细胞抗原 (HLA) 是“组织相容性抗原”的一种形式，存在于人体组织中，并作为免疫系统的重要组成部分发挥作用。人的组织中特定类型的 HLA 是遗传的，被称为人的“组织类型”。移植组织时，供体和受体的 HLA 组织类型会影响移植的结果。例如，如果可以定位 HLA 组织类型与受体非常接近的供体，则供体组织中的组织相容性抗原可能不会被识别为外源性抗原，因此可能不会受到受体免疫系统的攻击，从而提高了机会移植成功。兄弟姐妹或其他血缘亲属最有可能具有与接受者非常相似的 HLA 类型。如果 WAS 男孩从匹配的健康兄弟姐妹或密切匹配的无关供者那里接受骨髓移植，如果在 5 岁之前进行手术，治愈的几率会超过 85%。

对 WAS 相关疾病的支持性护理包括预防 PCP 和适当的感染抗菌治疗。静脉注射免疫球蛋白。常规儿童免疫接种，并用局部类固醇治疗湿疹。显着出血的治疗有时包括血小板输注。不再推荐脾切除术，因为它会增加骨髓移植后晚期死亡的风险。

1. 一般治疗  改善营养状态，可补充必需的维生素、微量元素及其他营养素。宜接种灭活疫苗，忌接种活疫苗，包括卡介苗和减毒脊髓灰质炎活疫苗等。

2. 感染防治  WAS 患儿易发生各种感染，对细菌、真菌、病毒、卡氏肺囊虫等病原体易感性增高。需使用复方新诺明预防感染。因血小板水平难以维持，出血倾向明显而行脾切除的患儿应终身使用抗生素预防感染。感染发生时，宜先经验性抗感染，仔细寻找病原学依据，争取针对性使用抗感染药物。一般情况下，切脾应十分慎重。

3. 替代治疗  尽管 WAS 患儿血清总免疫球蛋白可正常，但典型 WAS 患儿通常具有对多糖抗原的抗体产生缺陷，对其他抗原的抗体应答不充分，抗体亲和力也降低，IgG  抗体的代谢速度可高于正常同龄儿。故典型 WAS 患儿应给予足量 IVIG 输注，即每次300~600mg/kg，每 3~4 周输注 1 次。该手段大幅度延长了 WAS 患儿生存期，使其获得造血干细胞移植机会。需要根据患儿个体特征调整治疗剂量及间隔时间。

4. 湿疹治疗  轻微湿疹不需治疗，严重湿疹需局部使用激素或短期全身激素治疗。近来，外用他克莫司软膏等治疗取得良好效果。湿疹伴感染需局部使用抗生素制剂。如有食物过敏证据，应避免相应饮食。

5. 血小板输注  WAS 患者应尽量避免血小板输注，仅在发生颅内出血、消化道大出血等严重出血情况下考虑输注血小板，不应以血小板水平作为判断是否进行血小板输注的指标，皮肤瘀斑、瘀点、血丝便等出血情况也不应输注血小板。所使用的任何血液制品均应经过辐照。对于等待 HSCT 或基因治疗的严重难治性血小板减少症病例，血小板生成素受体激动剂可用于增加血小板数量。

6. 造血干细胞移植  是本病目前唯一的根治方法。婴儿期或儿童期进行造血干细胞移植成功率可高达 85％ ~90％，已成为造血干细胞移植根治 PID 的典型病种。可采用骨髓或脐带血干细胞，HLA 同型同胞供体移植效果最佳。预处理方案一般采用环磷酰胺、白消安及抗胸腺细胞球蛋白。HLA 同型无关供体(MUDS) 移植后 5 年存活率也可达 71％ ~81％，造血干细胞移植是否成功与患者年龄显著相关，5~8 岁后移植成功率明显下降。在缺乏 HLA 匹配供体的年轻重型患者中，采用单倍体相合供体进行 HSCT 对预后有益。

7. 基因治疗  目前处于临床试验阶段，已在 2 例 WAS 患者取得成功，但其中 1 例由于插入突变发生白血病，因而基因治疗的安全性还有待进一步提高。近来以自灭活型病毒载体为代表的二代基因治疗正在进行临床试验，有望大幅度提高基因治疗的安全性。是最具潜力的新的根治手段。

八、罕见病信息登记

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