肚子大，吃的多，竟然长得慢？医生：可能被这种罕见病耽误了……

刚满三岁的小烨，因要上幼儿园进行的体检，才发现患了罕见病。

医生说小烨个子与同龄人相比有点矮，肚子也有点大，再加上他平时饭量特别好，还容易饿，稍微运动一下就感觉特别累。基于这些症状，医生判断小烨的病可能没那么简单。

通过化验和检查，医生发现小烨存在肝大、血糖低、肝功异常、血脂高，通过基因检测，终于确诊了——糖原贮积症。

糖原累积病（glycogen storage disease，von Gierke syndrome，GSD）是一种常染色体隐性遗传病，多发于婴幼儿和青少年，主要临床表现为低血糖、肝大、脾大及生长发育迟缓。GSD可分为Ⅰ型、Ⅱ型。国外GSDⅠ型总发病率约为 1/100 000～1/20 000，其中Ⅰa型占 80％；GSDⅡ型发病率 1/100 000～1/14 000。

肝糖原贮积症的发生，主要是由于在于：

由于细胞内6-磷酸葡萄糖的浓度增高，对糖原合成有促进作用，过多的糖原累积于肝、肾，使肝、肾器官肿大。而糖原无法正常代谢以及蛋白质分解过多，使患者容易发生发育障碍。

此外，糖原代谢异常导致脂肪分解加强，进而使酮体生成增加，糖通过酵解途径使乳酸生成增多，因此血中常有乳酸和酮体增高，易出现酸中毒。过多的乳酸和酮体由肾小管排出，影响尿酸的排泄，又导致高尿酸血症，进而形成痛风。

1.GSDⅠ型：腹部膨隆、生长迟缓、低血糖抽搐、反复鼻出血、腹泻和呕吐为儿童患者主要就诊原因。极少数以肉眼血尿、便血、反复骨折、贫血或痛风等为首发表现。从未确诊及治疗的成年患者因肝腺瘤、慢性肾衰、严重痛风伴多发痛风石、骨质疏松等病因就诊。其他少见表现包括肺动脉高压、糖尿病、脑血管病和肝腺瘤癌变等。查体可见身材矮小和肝脏明显增大。

2.GSDⅠb 型：患者除以上表现外，还可有反复感染伴中性粒细胞减少、口腔溃疡、炎症性肠病、肛周溃疡、关节炎和脾大等。

3.GSDⅡ型婴儿型：根据预后分为经典婴儿型和非经典婴儿型。经典婴儿型大部分在生后第 1 个月即出现全身性肌肉无力，运动发育迟缓，胸部 X 线片示心脏增大，心电图见高 QRS 波和短 PR 间期，心脏彩超见肥厚性心肌病改变，血肌酸激酶不同程度升高等，多于生后 1 年之内死于左心衰竭或肺部感染后心肺功能衰竭。非经典婴儿型在生后 1 年内出现肌肉无力，运动发育落后，多于幼儿期死于呼吸衰竭。

GSDⅡ型晚发型患者于 1 岁后起病，可晚至 60 岁发病。多表现为慢性进行性近端肌力下降和呼吸功能不全，心脏受累少见，呼吸功能衰竭是主要的致死原因。临床表现为易疲劳、仰卧起坐、上下楼梯、蹲起困难和行走无力，少数以突发呼吸衰竭起病。

辅助检查

1.血液检查：

主要出现空腹低血糖，代谢性酸中毒，高乳酸血症，高尿酸血症和高脂血症、转氨酶升高，肝功能异常。GSDⅠb型患者还有反复或持续外周血白细胞和中性粒细胞减少。

2.影像学检查：

1）腹部超声/CT：肝脏体积增大、弥漫性病变或有脂肪肝样改变。可见单发或多发性肝腺瘤，为形态规则的低回声或中高回声，可伴有钙化灶。肾脏体积增大，可伴弥漫性病变、回声增强、皮髓质分界不清和肾/输尿管结石。

2）心脏超声：少数患者可有心脏超声异常，包括左房增大，左室后壁轻度增厚，二尖瓣前叶增厚伴关闭不全，合并房间隔缺损和肺动脉高压等。

3）肝组织活检：

4）酶活性测定：组织酶活性降低

5）基因分析：G6PC或G6PT基因检测

诊断

GSDⅠ型的诊断需要结合临床表现、实验室检查及基因检测综合判断。主要诊断依据是肝脏肿大、空腹低血糖、高乳酸血症、高尿酸血症、高脂血症，次要诊断依据是生长迟缓、娃娃脸、中心性肥胖、腹泻、反复鼻出血。初诊为GSDⅠ型的患者结合有无粒细胞减低和反复感染分为Ⅰa型和Ⅰb型。发现G6PC或G6PT基因2个等位基因致病突变有确诊意义。

辅助检查

1、血清生化检查：血清肌酸激酶浓度升高（高达2000IU/L）

2、胸部X线检查：心脏扩大

3、心电图：P-R间期缩短，QRS波群电压增高

4、超声心动图：心肌肥厚，左室肥大，早期伴有或者不伴左心室流出道梗阻

5、肺功能测定：低于预期值80%

6、肌电图检查：肌源性损害

7、GAA活性检查：降低

分子检测

GAA（Sanger测序，NGS或者核酸质谱，PCR，MLPA）

治疗原则是维持血糖在正常范围、纠正代谢紊乱、减少或延迟严重并发症的发生。

（1）营养：60％～70％为糖类，10％～15％为蛋白质。限量进食含葡萄糖、蔗糖、乳糖和果糖的食物。

（2）血糖管理

（3）高脂血症：首先要控制血糖平稳，婴幼儿建议选择以麦芽糊精为主要糖类、不含乳糖、含中链甘油三酯（MCTs）的奶粉。成年患者可用他汀类或贝特类降脂药物治疗。

（4）高尿酸血症：血尿酸持续高于 600μmol/L 时，口服别嘌醇。

（5）高乳酸血症：婴幼儿选择无乳糖奶粉。年长儿口服碳酸氢钠纠正慢性代谢性酸中毒。

（6）肝腺瘤：治疗方法包括随诊观察、手术切除、肝动脉栓塞、肝动脉化疗栓塞、射频消融和肝脏移植等。

（7）肾脏病变的治疗：肾脏病变包括微量白蛋白尿、蛋白尿、高尿钙、血尿、肾小管和肾功能损害等。监测主要针对以上改变而进行。建议在肾脏专科医生指导下治疗。

（8）粒细胞减少：可用粒细胞刺激因子治疗与粒细胞缺陷相关的严重感染、骨关节炎和炎症性肠病等。

（9）其他并发症治疗：建议在相关专科医生指导下进行。

（1）对症治疗

1）心血管系统：应避免使用地高辛及其他增加心肌收缩力的药物、利尿剂及降低后负荷的药物如 ACE 抑制剂；但在疾病后期出现左室功能不全时可适当选用。

2）呼吸系统：预防和控制呼吸道感染，出现睡眠呼吸障碍时给予持续正压通气（CPAP）、双相或双水平呼吸道正压通气（BiPAP）治疗。出现严重呼吸功能衰竭时给予侵入性机械通气治疗。

3）营养支持：建议高蛋白、低糖类饮食，并保证足够的能量、维生素及微量元素的摄入。

4）其他：运动和康复治疗，尽量减少全身麻醉。不宜使用异丙酚及氯化琥珀胆碱。

（2）酶替代治疗（ERT）：患者可使用 rhGAA。婴儿型患者要尽早使用 ERT，能明显改善生活质量和延长生存时间。晚发型患者出现症状前，应每隔 6 个月评估肌力和肺功能，一旦出现肌无力和（或）呼吸功能减退或 CK 升高，应尽早开始酶替代治疗。