帕金森病如何治疗更有效？《柳叶刀》：这5类非口服疗法值得关注！

帕金森病是一种常见的神经系统退行性疾病，以运动迟缓、肌强直、静止性震颤等典型运动症状为突出表现，好发于65岁以上老年人群。由于人口老龄化日益加剧，帕金森病的患病率、残疾和病死率显著增加。据统计，目前中国帕金森病患者数量高达近362万。

帕金森病中晚期常出现药物疗效减退、“开-关”现象（指症状在突然缓解与加重之间波动）、异动症等并发症，严重危害患者生活质量。近日，《柳叶刀》（THE LANCET）发表专题系列文章，总结了帕金森病治疗的最新研究证据。

截图来源：The Lancet

帕金森病的风险因素

帕金森病的外在风险因素包括环境因素（如传染性微生物、特定杀虫剂、含氯有机溶剂）、生活方式行为（如饮食中乳制品摄入量、吸烟与否、咖啡因摄入水平、身体活动水平）和物理因素（如特定创伤）；内在风险因素包括遗传倾向、代谢状态（如血清尿酸盐水平）和合并症（如糖尿病）。

部分风险因素可能对男性和女性的发病风险产生不同的影响，通常男性帕金森病的患病率要高于女性。整体而言，绝大多数帕金森病是由环境暴露和遗传变异（如调节代谢途径的基因变异）共同作用所致。

帕金森病早期运动症状治疗

当病理改变累及中脑黑质，帕金森病患者会出现震颤、强直、运动迟缓等症状。此时，患者需接受早期运动症状的治疗。帕金森病的初始治疗应充分考量患者的诊断情况、疾病进展自然史以及可用的治疗策略。首先，帕金森病患者应注意补充足够的水分并采取高纤维饮食，以降低便秘的风险。尽管目前尚缺乏大型随机试验的数据，但横断面研究的数据支持帕金森病患者采取地中海饮食。一项小型随机对照试验的分析数据显示，地中海饮食或能改善帕金森病患者的认知功能。

此外，在合适的情况下，应鼓励帕金森病患者进行有氧运动，不过患者同样需要考虑自身的身体状态，从而将运动损伤风险降至最低。

目前，大型随机试验的数据已经证实，与所有其他药物治疗策略相比，左旋多巴（左旋多巴为多巴胺的前体药物）最有可能缓解帕金森病的运动症状，且副作用最少。以低剂量左旋多巴（<400 mg/日）进行初始治疗不太可能引起运动障碍等长期并发症的加速出现。目前部分指南强调，左旋多巴与多巴胺激动剂相比具有更强的症状疗效，建议将左旋多巴作为帕金森病的初始治疗药物。此外，对于伴有运动障碍其他风险因素的患者而言，多巴胺激动剂可能更适合作为一线治疗药物。

长期使用左旋多巴可导致血浆同型半胱氨酸水平升高，同型半胱氨酸是卒中、心脏病和痴呆症的风险因素，可通过常规补充口服维生素B₁₂和叶酸来预防。

帕金森病运动症状的辅助治疗

部分患者（特别是显性遗传性震颤患者）可能在初始治疗后并不能获得充分的症状缓解，这时临床医师可考虑增加左旋多巴的剂量。不过，若左旋多巴对患者的僵直和运动迟缓无效，那此时临床医师应当考虑患者是否可能为“非典型帕金森综合征”。此外，伴随着疾病的进展，左旋多巴初始治疗疗效良好的患者可能重新出现运动症状。在这种情况下，临床医师需决定是增加剂量继续单药治疗，还是引入辅助治疗药物。通常情况下，与采用较高剂量的单一药物进行多巴胺替代治疗相比，帕金森病患者采用低剂量或中等剂量的多种药物更有可能获得最佳症状控制，且副作用更少。

此外，尽管金刚烷胺治疗帕金森病初始症状的疗效仍缺乏相应的试验数据，但由于金刚烷胺具有多巴胺能作用以及抗谷氨酸能作用，且金刚烷胺的抗运动障碍治疗作用较为明确，因此该药物或可用于帕金森病的早期治疗。

帕金森病复杂阶段的非口服疗法

目前帕金森病复杂阶段的非口服疗法有阿扑吗啡、左旋多巴-卡比多巴肠凝胶、左旋多巴新型制剂、脑深部电刺激疗法、神经外科消融手术治疗。

• 阿扑吗啡

一项双盲、对照试验开放标签延长期的分析结果表明，阿扑吗啡是治疗帕金森病“开-关”现象的有效药物。

• 左旋多巴-卡比多巴肠凝胶

左旋多巴-卡比多巴肠凝胶是另外一种重度症状波动的有效治疗方法，一项系统性评估研究证实了左旋多巴-卡比多巴肠凝胶的长期疗效。

• 左旋多巴的新型制剂

绕过肠内给药途径可以避免胃排空延迟、饮食中蛋白质与左旋多巴吸收之间的交互作用。一项随机、双盲、安慰剂对照、3期试验的数据显示，左旋多巴吸入剂可以快速缓解帕金森病症状，且良好的临床疗效和安全性可以维持长达12个月。

此外，临床科研人员也已经开发出了能够连续输注左旋多巴-卡比多巴或foslevodopa-foscarbidopa（foslevodopa和foscarbidopa分别是左旋多巴和卡比多巴的前体药物）的皮下制剂，从而可以避免空肠管的放置。临床试验数据证实，这些新型制剂可以改善帕金森病的关闭时间，并减少运动障碍的发生。

• 脑深部电刺激

多项随机对照试验证实，丘脑底核脑深部电刺激（STN-DBS）是治疗运动波动的帕金森病患者的一种有效疗法，可以改善关期运动迟缓和开期运动障碍。此外，将生活质量作为主要结局的随机对照试验也同样表明，与接受药物治疗的非刺激对照组相比，神经刺激能为患者带来更显著临床获益。近期一项关于STN-DBS的荟萃分析（涉及5项随机对照试验）表明，神经刺激的疗效要优于最佳药物治疗。

考虑到STN-DBS对生活质量的积极影响，目前建议将该疗法用于伴有运动并发症的早期帕金森病患者，或用于年轻帕金森病患者以减少运动并发症、神经精神并发症的发生。

• 神经外科消融手术

通过精确定位丘脑腹中间核（VIM）核处的病灶，临床医师可以非常有效地治疗帕金森病震颤。此外，尽管丘脑深部电刺激和丘脑切开术的风险相似，但高强度聚焦超声（HIFU）技术的应用使得患者无需头皮切口或钻孔放置即可建立病损，因此近些年来帕金森病患者对丘脑切开术的关注热度不断增长。在不希望或无法使用深部电刺激的帕金森病患者中，苍白球切开术或丘脑下部切开术可分别良好控制运动障碍或关期症状。

小 结

目前多巴胺替代疗法（如通过左旋多巴）仍然是帕金森病治疗的核心组成部分。除此之外，帕金森病患者的运动波动和运动障碍症状可能需要多学科团队采用不同药物和手术方法进行控制。值得肯定的是，目前帕金森病患者的多巴胺替代治疗策略已经越来越多。未来，临床科研人员应进一步探索疾病修饰疗法来预防帕金森病难治性症状的发生，包括步态和平衡困难、认知障碍/痴呆症、言语和吞咽障碍等。

参考资料

[1] Tom Foltynie et al. Medical, surgical, and physical treatments for Parkinson's disease. The Lancet (2024). Doi: 10.1016/S0140-6736(23)01429-0