【BMT】PTCy/CNI/MMF对比ATG/CNI/MTX用于AML移植后预防GVHD无显著差异

GVHD预防

移植物抗宿主病(GVHD)是成功进行异基因造血干细胞移植(alloHSCT)的主要障碍，也是导致移植相关死亡的主要原因。后置环磷酰胺+钙调磷酸酶抑制剂(CNI)(他克莫司或环孢素A)+霉酚酸酯(PTCy/TAC或CSA/MMF)和抗胸腺细胞球蛋白+CNI(他克莫司或环孢素A)+甲氨蝶呤(ATG/TAC或CSA/MTX)是常见的GVHD预防方案。

欧洲学者利用欧洲血液和骨髓移植协会(EBMT)/急性白血病工作组(ALWP)登记组数据，比较了PTCy联合CNI (TAC或CSA)和MMF (PTCy/TAC或CSA/ MMF方案，下文简称PTCy组)与ATG联合CNI (TAC或CSA)和MTX (ATG/TAC或CSA/MTX方案，下文简称ATG组)作为GVHD预防，用于AML患者同胞或无关供者首次完全缓解(CR1)期alloHSCT的效果。研究结果近日发表于《Bone Marrow Transplantation》。

研究结果

该研究为回顾性多中心研究，纳入2010年至2020年期间在CR期接受首次来自MSD、MUD或MMUD(9/10)的异基因造血干细胞移植的≥18岁AML成年患者；只允许外周血干细胞(PBSC)作为移植源；分析的GVHD预防仅包括PTCy/CNI (TAC或CSA)/MMF或ATG/CNI (TAC或CSA)/MTX。

共纳入6050例患者，其中402例接受PTCy/TAC或CSA/MMF治疗（PTCy组），5648例接受ATG/TAC或CSA/MTX治疗（ATG组）。表1为基线人口统计学和临床特征。中位随访时间分别为23.4个月和41.8个月(p<0.0001)。PTCy组的患者更年轻，中位年龄为48.7岁，而ATG组为51.5岁 (p=0.024)；性别无差异，两组患者中男性分别占55.7%和52.1% (p=0.17)。移植的中位年份分别为2018年和2016年 (p<0.0001)。供者分别为MMUD (35.6% vs. 16%)、MUD (45.3% vs. 61.4%)和MSD (19.2% vs. 22.6%) (p<0.0001)(表1)。PTCy组的原发性AML和sAML比例分别为84.1%和15.9%，ATG组分别为85.3%和14.7% (p=0.49)。总体而言，低危、中危、高危患者分别有276例(7.2%)、2585例(67.4%)和974例(25.4%)患者，且两组之间没有差异(表1)。KPS和HCT-CI在两组之间没有差异。PTCy 组从诊断到移植的时间长于ATG组 (5.7 vs. 5.3个月，p<0.0001)，女性供者-男性受者组合的比例更高(18.4% vs. 14.4%， p=0.029)， CMV血清阳性患者的比例更高(77.8% vs. 71.8%，p=0.009)。PTCy组更多患者接受RIC (51.5% vs. ATG组41.0%，p<0001)。在PTCy组和ATG组，两组中最常见的预处理方案均为白消安（Bu）/氟达拉滨(Fu)，分别占55.2%和41.3%，其次为塞替派/Bu/Flu（16.4%和6.2%）和Bu/Cy（3.2%和21.5%）。

移植结局

PTCy组和ATG组的植入和GVHD率没有差异，如表2所示。PTCy组的中性粒细胞植入率(ANC >0.5×10⁹/L)为98.7%，而ATG组为98.6% (p=0.84)(表2)。

+180天时，PTCy组和ATG组II-IV级和III-IV级aGVHD发生率分别为21.2% vs 20.4%（p=0.92）和8.1% vs 6.0%（p=0.1）。2年总体cGVHD和广泛性cGVHD的发生率分别为33.7% vs 30% (p=0.09)和10.7% vs 11.2%(p=0.81)(表2、图1)。

同样，两组的2年NRM、RI、LFS、OS和GRFS也没有差异。2年NRM（9.7% vs 13.3%，p=0.11），2年RI（25% vs 27.1%，p=0.52)，2年LFS（65.3% vs 59.6%，p=0.12)，2年OS（70.8% vs 67.4%，p=0.27)，2年GRFS（54.1% vs 51%，p=0.71)](表2，图1、2)。

多因素分析

在多因素分析中，PTCy 组与ATG组的GVHD发生率无差异：aGVHD II-IV的发生率(HR=0.95，p=0.71)，III-IV级aGVHD (HR=1.38，p=0.16)，所有级别cGVHD(HR=1.2，p=0.19)和广泛性cGVHD (HR=0.66，p=0.074) (表3)。两组间的NRM、RI、LFS或OS的风险也无差异，HR分别为0.79 (p=0.32)、1.03 (p=0.79)、0.94 (p=0.56)和0.99 (p=0.93) (表4)。MMUD是aGVHD、cGVHD、NRM、GRFS、LFS和OS风险增加的预后因素，而MUD与NRM和II-IV级aGVHD风险较高相关。高龄(每大10年)是NRM、LFS、OS和GRFS的预后因素，而sAML与NRM风险较高和LFS风险较低相关。RI的风险因素为不良细胞遗传学、从诊断到异基因造血干细胞移植的时间较短、KPS<90、RIC和患者CMV血清阳性。此外，NRM的预后因素为KPS<90、MAC、患者CMV血清阳性、移植时间较短。不良细胞遗传学和KPS<90是LFS、OS和GRFS的预后因素，而从诊断到异基因移植的时间较短是LFS和GRFS的预后因素。RIC与aGVHD II-IV级风险较低以及总体和广泛性cGVHD风险较低相关。女性供者-男性患者是发生总体和广泛性cGVHD的风险因素。LFS、OS和GRFS受患者CMV血清阳性和移植早期年份的影响。此外，患者CMV血清阳性是aGVHD (II-IV级和III-IV级)及总体cGVHD和广泛性cGVHD的风险因素。

配对分析

为尽量减少混杂因素的影响，还进行了倾向性评分匹配分析，将350例PTCy组患者与663例ATG组患者进行配对(表5)。配对分析结果与前文一致。PTCy组与ATG组急性和cGVHD发生率相似：II-IV 级aGVHD 21.6% vs 19%（HR=1.11，p=0.46)，III-IV 级aGVHD 8% vs 5.2% (HR=1.52，p=0.099)，总体cGVHD 31.7% vs 30.7%（HR=1.07，p=0.62)，广泛性cGVHD 9.3%  vs 12.8%（HR=0.69，p=0.12) (表5B)。2年NRM、RI、LFS、OS和GRFS也没有差异，分别为9.3% vs 13.5%（HR=0.7，p=0.097)、27.3% vs 24.9%（HR=1.1，p=0.5)、63.4% vs 61.6%（HR=0.96，p=0.71)、69.7% vs 67.9%（HR=0.93，p=0.59)和53.3% vs 52.9% (HR=1.03，p=0.76)(表5C)。

死亡原因

共有1716例患者在移植后2年内死亡，其中组97例、ATG组1619例；原发疾病是主要死亡原因，分别占总死亡人数的57.9%和51.5%；第二大死亡原因为感染，分别占16.8%和20.2%；其次为GVHD，分别占11.6%和13.9%；多器官衰竭分别占死亡人数的3.2%和1%。其他死亡原因很少(<2%)，包括肝脏静脉闭塞性疾病、心脏毒性、出血、移植物衰竭、中枢神经系统毒性、间质性肺炎和包括淋巴细胞增生性疾病在内的第二恶性肿瘤，且两组间没有差异(表6)。

总结

该大型、真实世界、多中心、基于登记组的研究在接受异基因移植（相合同胞供者或无关供者）的成人AML患者中比较了两种GVHD预防方案（PTCy/TAC或CSA/ MMF对比ATG/TAC或CSA/MTX），分别纳入402例和5648例患者。PTCy组患者更年轻(48.7岁vs. 51.5岁，p=0.024)，巨细胞病毒血清阳性和女性供者-男性患者的频率更高(77.8% vs. 71.8%，p=0.009和18.4% vs. 14.4%，p=0.029)。PTCy组中更多患者接受减低强度预处理(51.5% vs. 41%，p<0.0001)。两组间急性II-IV级GVHD和III-IV级GVHD的发生率(21.2% vs. 20.4%，p=0.92和8.1% vs. 6%，p=0.1)和2年总体和广泛性慢性GVHD发生率(33.7% vs. 30%，p=0.09和10.7% vs. 11.2%，p=0.81)均无差异。在多因素分析中，所有移植结局在两组之间均无差异。

参考文献

Nagler A,et al.Post-transplant cyclophosphamide, calcineurin inhibitor, and mycophenolate mofetil compared to anti-thymocyte globulin, calcineurin inhibitor, and methotrexate combinations as graftversus- host disease prophylaxis post allogeneic stem cell transplantation from sibling and unrelated donors in patients with acute myeloid leukemia: a study on behalf of the Acute Leukemia Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation.Bone Marrow Transplant . 2024 Apr 13. doi: 10.1038/s41409-024-02284-5.