盘点：类风湿关节炎研究进展一览

类风湿关节炎（RA）是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病。其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，可以导致关节畸形及功能丧失。目前，类风湿关节炎仍不能达到完全治愈。科学研究表明，多种疾病与类风湿关节炎相关。梅斯医学小编整理了近期类风湿关节炎的的研究进展，与大家一起学习！

【1】ANN RHEUM DIS：类风湿关节炎患者急性冠脉事件后的长期预后及二级预防

类风湿关节炎（RA）患者出现急性冠脉综合征（ACS）的风险升高，并且ACS后的短期预后较差。对1135例RA患者和3184例非RA患者进行了一项队列研究，所有患者在2007年至2010年间均出现偶发性ACS。评估了ACS复发和死亡率的1年和整体相对风险，以及二级预防的标准处方药物。

调整基线合并症后1年（HR = 1.30（95％CI 1.04-1.62）和1.38（95％CI 1.20-1.59）），以及整个（平均2年）随访期间（HR = 1.27（分别为95％CI 1.06-1.52）和1.50（95％CI 1.34-1.68）），RA的ACS复发风险和死亡率均升高。在ACS的特定亚组中，他汀类药物的使用趋势较低，而其他亚组没有明显差异。个别亚组分析中ACS复发率和死亡率升高依然存在，其处方模式表明二级预防具有良好的开始和持续。

RA患者与普通人群相比，ACS复发和死亡的风险升高，这不能用二级预防药物使用的差异来解释。

【2】ANN RHEUM DIS：早期类风湿关节炎中钙卫蛋白可作为炎症标志物

钙卫蛋白是类风湿性关节炎（RA）的炎症标志物。分析未使用减轻症状的抗风湿药（DMARD）RA患者血浆中基线和1,3和12个月后的钙卫蛋白，其中RA患者为符合2010年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟风湿病学分类标准并且症状持续时间<2年。所有患者均接受治疗靶向治疗，作为随机对照策略试验（ARCTIC）的一部分。通过相关性评估钙卫蛋白、红细胞沉降率（ESR）和C反应蛋白（CRP）与疾病活动度的关系。使用似然比和logistic回归模型来评估基线炎症标志物对治疗反应和影像学损伤的预测价值。

纳入215例患者：61％女性，82％抗环瓜氨酸肽抗体阳性，平均（SD）年龄50.9（13.7）岁，中位数（25,75百分位数）症状持续时间5.8（2.8,10.5）个月。在治疗开始前，钙卫蛋白与临床疾病活动指数（r = 0.32），ESR（r = 0.50）和超声波多普勒（r = 0.42）显著相关。治疗12个月后钙卫蛋白，但不是ESR和CRP，与功率多普勒显著相关（r = 0.27）。钙卫蛋白，ESR和CRP的基线水平不能预测治疗反应，但在多变量模型中高水平的钙卫蛋白与影像学进展相关。

钙卫蛋白与DMARD治疗前后通过超声评估的炎症相关，并且与影像学进展有关。当评估RA不同阶段的疾病活动度时，数据表明钙卫蛋白可能是有意义的炎症标志物。


【3】ANN RHEUM DIS：类风湿关节炎不同药物治疗组间的淋巴瘤谱系

淋巴瘤是由一系列预后不同的异质性恶性疾病构成的。类风湿性关节炎（RA）与患霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）的风险升高两倍相关。生物改善疾病抗风湿药（bDMARDs）治疗是否会影响患特定淋巴瘤亚型的风险仍然未知。

对来自12个欧洲生物治疗登记处的从未接触过（bionaive）或曾经使用bDMARDs治疗的患者进行随访，前瞻性地观察首例组织学证实淋巴瘤的发生。在接受第一剂后患者即被认为暴露于bDMARD。淋巴瘤归因于最近使用的bDMARD。

在124 997例患者中（平均年龄59岁，女性73.7％），出现533例淋巴瘤。其中9.5％为HL，83.8％B细胞NHL和6.8％T细胞NHL。没有观察到肝脾T细胞淋巴瘤病例。弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的B细胞NHL亚型（占所有B细胞NHLs的55.8％）。bionaive患者与使用肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）患者的亚型分布相似。对于其他bDMARDs，病例数量太少无法得出结论。与一般人群相比，RA患者DLBCLs较多，而慢性淋巴细胞白血病较少。

这项大型欧洲登记的协作分析成功地分析了533例淋巴瘤的亚型信息。虽然RA与一般人群的亚型分布不同，但与bionaive患者相比，TNFi治疗的RA患者淋巴瘤亚型分布没有任何改变。

【4】EULAR：肥胖的妇女更易患类风湿性关节炎
发表于2017年EULAR上的一项人群研究结果显示，女性肥胖（由体重指数划分），腹部肥胖和体脂含量过高会增加类风湿关节炎患者患病的风险。但是，在男性中RA患病风险和体重过高或肥胖之间没有明确的相关性。

之前的关于超重和RA疾病进展之间的关系的研究调查结果是由争议的。对于这些争议的可能解释为，在这些研究中，BMI是首选替代指标，但是BMI只能反映人体总体的脂肪含量，但是不能反映具体分布。

研究者认为“对于有RA家族史的女性来说，应当尽量避免超重”

在女性中，BMI为25-29.99 kg/m2（超重）的危险比为1.48（95% CI 1.14-1.91），和一个BMI＞30 kg/m2（肥胖）的风险比为1.54（1.09-2.17）。女性腹部肥胖定义腰围＞88厘米，危险比为1.24（0.96-1.61）。身体脂肪百分比每升高1%，女性患病风险比增加1.03（1.01-1.05）。在男性中，BMI为25-29.99 kg/m2的危险比为0.83（0.55-1.24）BMI＞30 kg/m2的危险比为0.69（0.37-1.30）。男性腹部肥胖定义为腰围>102厘米，危险比为1.16（0.75-1.80）。身体脂肪百分比每升高1%，男性的危险比增加0.99（0.96-1.03）。

要进一步明确体脂肪百分比和RA发病之间的关系，研究者对“限制性三次样条”进行统计分析。女性的正斜率证实了直接的关系；然而，男性没有这种线性关联。

【5】INT J RHEUM DIS ：水疗法对治疗类风湿关节炎有效

根据一项于在线发表在International Journal of Rheumatic Diseases上的研究显示，除了常规的药物疗法以外，水疗能够提高类风湿关节炎（RA）患者的抗氧化状态。

来自阿里格尔的尼赫鲁医学院的Somaiya Mateen及其同事招募了40例RA患者和30例年龄、性别匹配的健康对照以检测水疗对RA患者氧化-抗氧化状态的影响。作者将RA患者分成两组接受治疗，其中一组接受传统的RA药物（20例），另外一组接受水疗配合常规药物治疗（20例）治疗12周时间。

研究人员发现，接受水疗的RA患者的28个关节疾病活动评分显着下降，而这在接受常规治疗的RA患者中未出现。RA患者出现氧化应激的生物标志物的显着变化，包括活性氧，三价铁还原抗氧化活性、丙二醛、蛋白质羰基及尾长；这些RA患者体内超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）抗氧化酶的活性均显着降低。而这些参数在接受传统治疗的RA患者中未发现无显着变化。与水疗药物联合治疗降低蛋白质、脂质并通过提高SOD和GPX活性而降低DNA氧化。

该研究的作者写道：“除了使用常规的药物，应建议RA患者接受在他们的治疗方案加入水疗（中等强度运动）。”

【6】ANN RHEUM DIS：类风湿关节炎维持SB4治疗或从依那西普转为SB4的长期疗效和安全性

SB4（Benepali，Brenzys）是参考依那西普（ETN）的生物仿制药。在随机双盲52周的研究中证明SB4在类风湿性关节炎（RA）患者中表现出与ETN相当的功效和安全性。这项开放标签延长研究旨在评估维持SB4治疗或从ETN转为SB4治疗的长期功效、安全性和免疫原性。

在随机双盲阶段，患者每周皮下注射50mg SB4或ETN，同时使用甲氨蝶呤长达52周。纳入捷克和波兰完成了为期52周随访的患者，并接受48周的SB4治疗。在第100周评估疗效、安全性和免疫原性。

共245例患者进入延长期，其中126例继续接受SB4（SB4/SB4）治疗，119例转为SB4（ETN/SB4）。SB4/SB4和ETN/SB4组的美国风湿病学会（ACR）反应率维持并相当，第100周时ACR20反应率分别为77.9％和79.1％。其他疗效结果（包括影像学进展）组间也相当。52周后，治疗相关不良事件发生率分别为47.6％（SB4/SB4）和48.7％（ETN/SB4）; 1例患者出现非中和抗药抗体。在延长期间没有报告活动性结核病或注射部位反应的病例。1例患者（SB4/SB4）死于肝癌。

SB4对RA患者2年内是有效和耐受性良好的。SB4/SB4和ETN/SB4组的功效、安全性和免疫原性相当，提示从ETN患者转换至SB4无相关风险。

【7】ANN RHEUM DIS：外周血显性B细胞受体克隆可以预测类风湿性关节炎风险个体的起病

血清阳性类风湿性关节炎（RA）出现之前是在没有滑膜炎症的情况下存在特异性自身抗体。这些风险较高的个体只有一部分会发展为临床疾病。这阻碍了早期可以预防临床上明显疾病发病的干预措施的实施。这项研究分析了B细胞受体（BCR）谱系中的克隆改变是否可以可靠地预测体征症状的出现。

这项前瞻性队列研究纳入21个因存在自身抗体而被认为有RA风险的个体，使用下一代BCR测序分析配对的外周血和滑膜组织样本的BCR谱系。BCR克隆扩大超过总体谱的0.5％被标记为显性。使用存在≥5个显性BCR克隆作为阈值来评估关节炎发病的相对风险（RR）。外周血的发现在包括50个风险个体的独立前瞻性队列中进行验证。基于测试队列，如果入组时外周血≥5个显性BCR克隆，验证队列中的个体被认为阳性。

在测试和验证队列中，外周血存在≥5个显性BCR克隆与随访后出现关节炎显著相关（验证队列RR 6.3,95％CI 2.7-15，p <1×10-4）。即使根据最近描述的临床预测规则进行调整，这种相关性仍保持不变（RR 5.0,95％CI 1.2-20，p = 0.024）。当个体发展为关节炎时，显性BCR克隆从外周血中消失，并出现在滑膜组织中，表明这些克隆在疾病发病中的直接作用。

外周血显性BCR克隆可以高准确性地预测RA风险个体临床症状体征的发生。这项研究数据表明在RA发病期间，这些克隆从外周血转移到目标组织。

【8】Pain Pract：冲击波治疗可缓解类风湿关节炎的疼痛

发表于Pain Practice上的研究报道称，径向体外冲击波疗法（rESWT）对于伴有关节痛的类风湿关节炎患者是有益的。

来自北京大学人民医院的刘一鸣及其同事通过研究15例关节类风湿关节炎患者，这些患者在接受改变病情抗风湿药超过3个月后仍然有关节痛表现。病人随后接受为期3个月的径向体外冲击波治疗。

研究人员发现，与治疗基线相比，治疗3个月后随访结果显示，RA患者的视觉模拟评分显着降低，休息状态下从2.90 ± 0.74 降低到0.80 ± 0.79（P=0.004），活动状态下从5.70 ± 1.33降低到 2.20 ± 0.63 (P < 0.001)，晨僵时间从 2.25 ± 0.79 小时降到1.05 ± 0.69小时，score根据血沉计算的28个关节的疾病活动度从6.34 ± 0.72降低到 4.19 ± 0.59 (P = 0.001)，健康评估问卷评分从10.20 ± 2.35降低到5.00 ± 2.62 (P = 0.005)。但是RA患者的血沉和C反应蛋白的水平在治疗前后没有显着差异。

11例类风湿关节炎患者在完全接受治疗后停止使用止痛药，而其他4例患者使用小剂量的止痛药。所有患者未出现与径向体外冲击波治疗相关的副反应。

该研究的作者写道：“据我们所知，这是第一次使用这种治疗方式治疗类风湿关节炎患者，从而缓解RA的关节疼痛。”

【9】J Rheumatol：类风湿关节炎患者阻塞性睡眠呼吸暂停的风险及其与心血管和非心血管风险的关系

这项研究旨在确定类风湿性关节炎（RA）患者中阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的发病率，并确定OSA诊断是否可以预测未来的心血管疾病（CVD）和非心血管事件。

从综合性医疗记录系统中提取了813例患者与RA、OSA、CVD和血管诊断有关的医疗信息，并选取813例年龄和性别匹配的对照。

RA患者与对照组相比OSA风险升高，尽管没有达到统计显著水平（HR 1.32,95％CI 0.98-1.77; p = 0.07）。如果存在OSA的传统危险因素包括男性、目前吸烟、高血压、糖尿病，血脂异常和体质指数增加，RA患者则更可能被诊断为OSA。与OSA相关的RA疾病特征包括大关节肿胀和关节手术。肾功能下降的RA患者OSA风险也较高。患OSA的RA患者整体CVD风险升高与对照组中OSA相关的CVD风险升高相似（相互作用p = 0.86）。在RA患者中OSA诊断与CVD风险（HR 1.9,95％CI 1.08-3.27）和脑血管病(HR 2.4, 95% CI 1.14-5.26)风险上升相关。

RA患者继发于传统和RA相关危险因素患OSA的风险升高。在RA中OSA的诊断可以预测未来的CVD，并为CVD的干预提供机会。

【10】Arthritis Rheumatol：类风湿关节炎患者20年结局以及早期治疗和死亡残疾之间的关系

这项研究旨在描述从症状出现20年后的类风湿关节炎（RA）患者的结局，并评估早期治疗（抗风湿药物/类固醇）和随访期间的死亡率和残疾之间的关联。方法

1990年至1994年间Norfolk关节炎登记（NOAR）的基线符合2010年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟RA标准的患者纳入该项研究。收集基线和1-3,5,7,10,15和20年的人口学和临床指标。分析疾病活动（肿胀关节数[SJC] /触痛关节数[TJC]），残疾（健康评估问卷残疾指数[HAQ DI]），以及20年的死亡率。分别使用加权合并logistic回归和加权多级混合效应线性回归，分析治疗组（早期治疗[ET]，症状发作后治疗≤6个月，晚期治疗[LT]，症状发作后治疗>6个月，从未治疗[NT]，现在无治疗）和死亡率和残疾之间的关联。

共纳入602例RA患者（中位年龄56岁[四分位数范围44-68岁]，女性65.9％）。随访期间中位SJCs和TJC较低（1-3个肿胀关节和3-6个触痛关节）。HAQ DI评分中位数在第1年后上升，但保持在低/中等水平（10年后的中位数为1.25）。与NT组相比，ET和LT组死亡风险降低。ET组和NT组在随访期间具有相似的HAQ DI评分（β= 0.03,95％置信区间[95％CI] -0.06,0.12），而LT组HAQ DI评分增加（LT vs.NT，β= 0.10 [95％CI 0.02,0.17]）。

这项研究结果表明早期治疗对RA患者长期结局的重要性。

【11】Ann Intern Med:活动性类风湿关节炎三联治疗vs生物治疗：成本效果分析

RACAT试验（类风湿关节炎积极治疗的比较）发现，活动性类风湿关节炎（RA）患者中，三联治疗非劣效于依那西普-甲氨蝶呤。2017年7月，发表在《Ann Intern Med》的一项研究调查了依那西普-甲氨蝶呤vs三联治疗作为一线治疗的成本效果。

基于病例分析的结果：试验内分析发现，依那西普-甲氨蝶呤作为一线治疗可产生稍微更多的QALY，但是会大幅增加药物成本。各治疗策略间的其他成本差异可以忽略。一线依那西普-甲氨蝶呤和三联治疗24周和48周的ICER分别为$270万/QALY和$98万/QALY。终生分析表明，依那西普-甲氨蝶呤可造成0.15的额外终生QALY，但是该获益将增加$77290的成本，造成每位患者$521520/QALY的ICER。

敏感性分析结果：考虑到长期视角，依那西普-甲氨蝶呤或联合相似成本和有效性的生物制剂的初始治疗策略与首先使用三联治疗相比不可能是具有成本效果的，甚至在最乐观的假设下也是如此。

局限性：三联治疗的长期获益数据不确定。结论：初始生物治疗而不首先尝试三联治疗会增加成本，同时产生最小的增量效益。

【12】Oncotarget：人参皂苷Rg1对类风湿性关节炎具有治疗作用！

人参皂苷（Ginsenoside）是是人参中的活性成分，也是一种固醇类化合物，主要存在于人参属药材中。人参皂苷Rg1，英文名为Ginsenoside Rg1，为五加科植物人参的根，研究提示，其有促进海马神经发生、提高神经可塑性、增强学习记忆力、抗炎、辅助抗肿瘤等作用，在高端保健、辅助抗肿瘤、防治老年痴呆等方面具有广阔的应用前景。

研究人员调查了Rg1对大鼠佐剂性关节炎（AIA，病理学表现与人类类风湿性关节炎相似，常用于研究人类类风湿性关节炎）的作用以及其中的机制，以探究Rg1对类风湿性关节炎的作用。结果显示，Rg1对AIA大鼠具有治疗作用，并且其机制或与上调PPAR-γ的抗炎作用及随后的NF-κB信号通路抑制有关。

研究人员对AIA大鼠进行5，10，20mg/kg的剂量腹腔注射14天后观察。结果显示，Rg1显著缓解了关节肿胀和损伤。此外，Rg1也可以在AIA大鼠的炎症关节和脂多糖（LPS）刺激的RAW264.7细胞中显著降低TNF-α的水平和IL-6的水平，增加PPAR-γ蛋白表达，抑制IκBα磷酸化和NF-κB核移位。