J Ethnopharmacol：甘草汤通过激活caspase 8减轻胆汁淤积性肝损伤的肝细胞坏死

背景：胆汁淤积症是由于肝细胞胆汁酸分泌受损或胆管阻塞而导致的胆汁流量减少。目前，只有熊脱氧胆酸(UDCA)和奥贝胆酸(OCA)被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗胆汁淤积症患者。然而，这些治疗对一些患者来说难以耐受，因此迫切需要新的治疗胆汁淤积性肝病的药物。

中药甘草汤(GCD)是一种单药甘草汤，用于治疗肝脏疾病已有几个世纪的历史，被广泛用于治疗胆汁淤积性肝损伤。前期研究表明，甘草次酸(GA)是GCD中的生物活性成分，通过抑制肝细胞凋亡来保护胆汁淤积性肝病。然而，GCD是否与预防肝细胞坏死有关尚不清楚。

该研究的目的是阐明GCD对胆汁淤积所致肝细胞坏死的治疗作用及其有效成分。

方法：采用结扎胆管法和灌胃α-萘异氰酸酯(ANIT)法分别建立野生型小鼠和Nlrp3 ^{- / -}小鼠胆汁淤积模型。测定血清生化指标、肝脏病理变化及肝胆汁酸(BAs)水平，评价GCD对肝脏的保护作用。

通过小鼠肝脏标志物的表达来评估细胞坏死。此外，在ANIT诱导的胆汁淤积小鼠和肿瘤坏死因子α (TNF-α)和环己亚胺(CHX)刺激的WT小鼠原代肝细胞中，研究并证实了GCD成分的潜在抗坏死作用。

结果：GCD剂量依赖性地减轻了BDL和ANIT诱导的胆汁淤积模型的肝细胞坏死，降低了血清转氨酶活性。更重要的是，坏死的标志，包括MLKL、RIPK1和RIPK3磷酸化(p- MLKL、p-RIPK1、p-RIPK3)的表达在GCD治疗后降低。

GA是GCD的主要生物活性代谢物，通过降低p-MLKL、p-RIPK1和p-RIPK3的表达，可以有效预防ANIT诱导的胆汁淤积。同时，GA处理后Fas相关死亡结构域蛋白(FADD)、细胞FLICE样抑制蛋白(cFLIPL)长异构体和裂解型caspase 8的表达上调。此外，GA显著增加了TNF-α/CHX诱导的肝细胞坏死中活性caspase 8的表达，降低了p-MLKL的表达。

结论：GCD可明显抑制胆汁淤积性肝损伤的细胞坏死。GA是抗坏死作用的主要生物活性成分，与c-FLIPL和活性caspase 8的上调有关。

原始出处：

Zou B, Zhang S, Li F, et al. Gancao decoction attenuates hepatic necroptosis via activating caspase 8 in cholestatic liver injury. J Ethnopharmacol. Published online February 11, 2024. doi:10.1016/j.jep.2024.117909