南方医科大学AFM：脑靶向脂质纳米颗粒通过抑制TRPM4通道防止脑水肿

急性缺血性脑卒中后，脑水肿严重增加死亡率并阻碍功能恢复。然而，目前还没有有效的治疗或预防方法。瞬时受体电位M4（TRPM4）通道的不受控制的开放导致Na⁺和水的过度流入，这对缺血性中风后脑水肿的形成起到了重要作用。9-菲（9-Phe）是一种强效TRPM4抑制剂，由于其潜在的细胞毒性和溶解性差，其临床应用受到限制。

在本研究中，南方医科大学Kaibin Huang、汪枭睿教授和Huanrong Ma等人设计合成了脑靶向T7（HAYPRH）修饰的脂质纳米粒子（LNP），并通过封装9-Phe(9-Phe@T7-LNP)来改善9-Phe在体内治疗脑水肿的理化性质和药代动力学性质。这些结果表明9-Phe@T7-LNP可以穿透正常小鼠的完整血脑屏障（BBB）并靶向脑实质。此外9-Phe@T7-LNP可有效减少小鼠短暂性大脑中动脉闭塞后的梗死体积和脑水肿，防止神经元损失和血脑屏障破坏，提高存活率，促进神经功能恢复。此外，9-Phe@T7-LNP还可清除氧自由基并防止在经历氧和葡萄糖剥夺/再灌注的培养神经元中的神经元凋亡。总之，这些发现表明9-Phe@T7-LNP作为中风后脑水肿的一种有前途的靶向治疗方法，具有很强的潜力，对脑水肿提供了优越的药理学神经保护作用。相关工作以“Brain-Targeted 9-Phenanthrol-Loaded Lipid Nanoparticle Prevents Brain Edema after Cerebral Ischemia-Reperfusion Injury by Inhibiting the Trpm4 Channel in Mice”为题发表在Advanced Functional Materials。

【文章要点】

为了靶向大脑，T7（HAYPRH），一种与转铁蛋白受体结合的肽，可能是理想的候选者。T7具有许多优点，包括易于合成和修饰、低免疫原性和成本效益。因此，用T7修饰的LNP可能是改善9-Phe靶向性和生物利用度的合适载体。因此，为了合成9-Phe@T7-LNP，作者首先使用乙醇注射法制备了由DSPC、DSPE-PEG3400-NH2和胆固醇组成的脂质纳米颗粒，然后负载DiI和9-Phe。进一步地，作者通过酰胺化反应将靶向肽T7共价偶联到DSPE-PEG3400-NH2的末端形成9-Phe@T7-LNP（图1）。

图1 9-Phe@T7-LNP

作为在小鼠中向缺血性脑递送9-Phe的有效载体，研究发现9-Phe@T7-LNP能够穿透正常小鼠的完整血脑屏障进入脑实质。在缺血性卒中的急性期，9-Phe@T7-LNP显著减少梗死体积和脑水肿，并防止神经元损失和血脑屏障破坏。此外9-Phe@T7-LNP改善了缺血性卒中后的生存率和神经和运动功能恢复（图2）。总之，这些发现表明9-Phe@T7-LNP可以通过增强体内药代动力学、提高药物溶解度和在靶位点实现有效的药物积累，为治疗脑水肿提供一种新的治疗选择。

图2 9-Phe@T7-LNP缓解短暂性大脑中动脉闭塞

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202401173