GATA6协调BMP10与肺动脉高压氧化应激轴之间的相互作用
2023-04-23 刘少飞 MedSci原创 发表于德国
阐明 GATA6 缺陷在肺血管系统中的作用和功能意义，并评估 GATA6 轴作为 PAH 治疗靶点的潜力
研究背景：
肺动脉高压（PAH）是一种危及生命的疾病，其特征是毛细血管前肺小动脉的血管收缩和重塑，导致血流受限，肺动脉压和肺血管阻力增加，最终导致右心室衰竭和死亡。 未经治疗的中位生存期为 2.8 年，即使采用目前的治疗方案，预后仍然很差（每年死亡率为 10-15%）。 这种疾病仍然管理不善，尤其是在进展迅速的患者中，肺移植是末期患者的唯一选择。
研究目的：
本研究旨在阐明 GATA6 缺陷在肺血管系统中的作用和功能意义，并评估 GATA6 轴作为 PAH 治疗靶点的潜力。 在这里，我们报告了 GATA6 作为氧化应激和 BMP10 信号转导调节剂的新功能。 我们还表明，富马酸二甲酯 (DMF) 在减轻体内 Gata6 丢失引起的病理变化方面非常有效。
研究结果：
在这里，我们报告转录因子 GATA6 的缺乏是 PA 内皮细胞 (PAEC) 和平滑肌细胞 (PASMC) 在人类 PAH 和实验性 PH 中的共同病理特征，它负责维持过度增殖的细胞表型、肺血管重塑和 肺动脉高压。 我们进一步表明 GATA6 作为转录因子和抗氧化酶的直接正调节剂，其在 PAH/PH 肺血管细胞中的缺陷会诱导氧化应激和线粒体功能障碍。 我们证明 GATA6 受 BMP10/BMP 受体轴调节，PAH 中 PAEC 和 PASMC 的缺失支持 BMPR 缺陷。 此外，我们已经确定 GATA6 缺陷型 PAEC 以旁分泌方式起作用，增加增殖并诱导 PASMC 的其他病理变化，支持 GATA6 在肺血管细胞通讯中的重要性。 富马酸二甲酯治疗解决了氧化应激和 BMPR 缺陷，逆转了小鼠内皮 Gata6 丢失引起的血液动力学变化，并抑制了人类 PAH PASMC 的增殖和诱导细胞凋亡，强烈表明靶向 GATA6 缺陷可能为 PAH 患者提供治疗进展。
参考文献：
Toyama T, Kudryashova TV, Ichihara A, Lenna S, Looney A, Shen Y, Jiang L, Teos L, Avolio T, Lin D, Kaplan U, Marden G, Dambal V, Goncharov D, Delisser H, Lafyatis R, Seta F, Goncharova EA, Trojanowska M. GATA6 coordinates cross-talk between BMP10 and oxidative stress axis in pulmonary arterial hypertension. Sci Rep. 2023 Apr 22;13(1):6593. doi: 10.1038/s41598-023-33779-8. PMID: 37087509.
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