JNNP：PRNP多态性的蛋氨酸纯合性与人类朊病毒疾病易感性

人类朊病毒病是一种致命的传染性海绵状脑病，由异常朊病毒蛋白在中枢神经系统中的积累引起。包括几种疾病亚型，如克雅氏病（CJD）、格斯特曼-斯特劳斯勒-申克病（GSS）和致命的家族性失眠。朊蛋白基因（PRNP）位于20号染色体上，密码子129和219处有两个非致病性多态性。密码子129含有蛋氨酸（Met）或缬氨酸（Val），而密码子219含有谷氨酸（Glu）或赖氨酸（Lys）。密码子129多态性是CJD临床表型的重要决定因素。 密码子129处的PRNP多态性与朊病毒疾病易感性的关联是众所周知的。

与普通人群相比，散发性CJD患者129号密码子的蛋氨酸纯合率较高，而219号密码子的Glu/Lys杂合性可防止散发性CJD的发展。然而，没有研究评估129密码子蛋氨酸纯合性与朊病毒疾病易感性的独立关联，控制密码子219多态性的影响，以及其他潜在的混杂因素。自1999年以来，日本政府一直支持全国范围内的朊病毒疾病监测。该监测记录了日本几乎所有新诊断的朊病毒疾病病例。监测数据库包括朊病毒疾病患者和否认患有朊病毒疾病的患者。本文利用这个大型数据库进行了目前的病例对照研究，以评估作为CJD主要决定因素的129密码子PRNP多态性与朊病毒疾病发展的关联。本文发表在《神经病学，神经外科学和精神病学杂志》上（Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry）.

朊病毒疾病专家组织了一个监测委员会，成员包括神经科医生、神经外科医生、精神科医生、神经科医生、放射科医生和流行病学家。这些认证委员会成员根据收集的患者数据评估了所有病例，包括过去和现在的病史、神经系统发现、实验室数据，包括脑脊液分析、图像（如CT、MRI）、脑电图、PRNP基因分析、神经病理学检查和蛋白酶K抗性朊蛋白的western blot分析。根据WHO标准诊断散发性克雅氏病和获得性克雅氏病，并根据与朊病毒疾病、相关家族史和PRNP突变相符的神经学发现诊断遗传性朊病毒疾病。即使未怀疑存在朊病毒疾病，所有病例都得到了确诊。直到确诊。否认患有朊病毒疾病的病例被诊断为患有其他疾病，如阿尔茨海默氏痴呆症、癫痫、脑病、脑炎和脑膜炎。该数据库包括朊病毒疾病病例。

研究流程

从1999年4月到2021年2月登记在数据库中的所有患者都有资格进行研究。排除未经PRNP检查的患者后，我们将剩余患者分为病例组和对照组。将确诊为朊病毒疾病的患者定义为病例，并将确诊为其他疾病的患者定义为对照组。随后，从病例中排除了以下患者：（1）获得性CJD患者（变异型和硬脑膜移植相关CJD），因为其病因明显；（2） 由于样本量小，患有致命性家族性失眠的患者；（3） 未分类的朊病毒疾病，因为诊断不确定；（4） 可能的病例，因为诊断不确定。最后，确诊为散发性CJD、遗传性CJD和GSS的患者符合病例条件。遗传性朊病毒病（遗传性CJD和GSS）病例根据其PRNP突变进一步分为亚型。该研究旨在评估密码子129处PRNP多态性对朊病毒疾病发展的独立影响。主要接触的是129密码子的蛋氨酸纯合性。将密码子129多态性分为两类：Met/Met和其他（Met/Val和Val/Val）。其他自变量（即潜在混杂因素）包括发病年龄、性别和密码子219多态性（Glu/Glu、Glu/Lys或Lys/Lys）。

在数据库中登记的5461名患者中，2440名患者和796名对照组仍需进行分析。这些病例包括1676例散发性CJD（69%）、649例遗传性CJD（27%）和115例GSS（5%）。对于蛋氨酸纯合性患者，发生朊病毒疾病的潜在风险：散发性CJD的调整OR（95%CI）为2.21（1.46至3.34），遗传性CJD为0.47（0.32至0.68），GSS为0.3（0.17至0.55）。在具有特异性朊蛋白异常的患者中，180 Val/Ile基因型CJD的潜在风险为0.27（0.17至0.41），200 Glu/Lys基因型CJD的潜在风险为1.66（0.65至5.58），232 Met/Arg基因型CJD的潜在风险为3.97（1.2至24.62），102 Pro/Leu基因型GSS的潜在风险为0.71（0.34至1.67）。

129密码子蛋氨酸纯合子与遗传性朊病毒疾病的发生

估计了密码子129处的PRNP多态性对朊病毒疾病发展的独立影响，并对密码子219多态性和其他潜在的混杂因素进行了调整。发现129密码子的蛋氨酸纯合性易患散发性CJD，但对遗传性CJD和GSS有保护作用。然而，当关注具有特定遗传性CJD病例的患者时，其易感性因特定的PRNP异常而完全不同。129密码子的蛋氨酸纯合性对180 Val/Ile的遗传性CJD具有保护作用，但易患232 Met/Arg的遗传性CJD。对遗传性朊病毒疾病中PRNP异常的分析中发现了两个值得注意的结果。首先，129密码子的蛋氨酸纯合性总体上对遗传性CJD具有保护作用。然而，受检的特定PRNP异常的影响完全不同。它易患232 Met/Arg的遗传性CJD，但对180 Val/Ile的遗传性CJD有保护作用。我们的结果还表明，由于样本量小，200 Glu/Lys的遗传性CJD没有达到统计学意义。

129密码子的蛋氨酸纯合性易患散发性CJD，但在对219号密码子多态性效应进行调整后，对遗传性CJD和GSS具有保护作用。然而，在具有特定朊蛋白异常的患者中，影响完全不同。

Kosami K, Ae R, Hamaguchi T, et al  Methionine homozygosity for PRNP polymorphism and susceptibility to human prion diseases Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry Published Online First: 06 April 2022. doi: 10.1136/jnnp-2021-328720