卡尔曼氏综合征：症状与体征、病因、流行病学、诊断和治疗

卡尔曼综合征，Kallmann Syndrome，也称特发性低促性腺激素性性腺功能减退症伴嗅觉缺失，孤立性 GnRH 缺乏症，是一种具有临床及遗传异质性的疾病。另外，与之十分接近的是常渗性特发性促性腺激素性功能减退症（nIHH）。KS可呈家族性或散发性，其遗传方式有三种：X连锁隐性遗传，常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传。2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，卡尔曼综合征被收录其中。

1856年，西班牙病理学家Maestre de San Juan在世界上首次报道了脑内嗅球缺失和小睾丸在同一个人出现的情况。1944年，美国医学遗传学家Kallmann对性腺功能减退症伴嗅觉丧失的3个家系进行了研究，发现在所有受累的患者中，嗅觉丧失与性腺功能减退表现为连锁不平衡的“共分离”现象，确定此病为遗传性疾病。上个世纪50年代，瑞士解剖学家de Morsier报道了一些男性性腺功能减退症患者伴有嗅球和嗅束发育不全或缺失。若干年后，这种性腺功能减退症归因为GnRH的分泌缺陷。

一、症状与体征

卡尔曼综合征临床标志是青春期开始的出现明显特征，表现为缺乏青春期成熟，即性腺功能减退症，在两性中都会发生，其特征是血液中性激素水平（睾酮和雌激素）以及促性腺激素（LH 和 FSH）水平降低和不育。 在男孩中，正常青春期发育的开始是睾丸增大，然后是阴茎生长和阴毛的出现。 受影响的男性抱怨缺乏第二性征（面部毛发生长、体毛生长、阴毛生长减少和生殖器增大），并且与同龄人相比生长突增延迟。 此外，也可能存在缺乏性兴趣（性欲）和性功能差（无法达到或维持勃起）。 乳房的异常生长在这些受试者中也可能很少见，尽管这更通常发生在这种情况的治疗期间并且通常是短暂的。

这些受试者的临床检查通常证实性成熟不完全（例如青春期前睾丸体积 [< 4ml]），体型不规则（与身高相比，手臂过长）和肌肉量减少。 对于一些缺乏任何青春期迹象的个体，青春期成熟的程度可能有很大差异，而其他人可能具有部分青春期特征，无法正常进展。 尽管男性的 IGD 通常在青春期被诊断出来，但由于生殖器尺寸较小（小阴茎/小阴茎）和/或睾丸下降不足（睾丸未降或称为隐睾症），这种诊断可以在婴儿期进行。 如前所述，在新生儿期会出现脉动性 GnRH 分泌和正常生殖轴的证据。 因此，在生命的前 6 个月左右及时进行生化检测也可以确认是否存在促性腺激素水平低的性腺功能减退症，即在正常发育的关键窗口期间这种情况的生化标志。 然而，如果错过了这个短暂的诊断测试发育窗口，则可能必须等到青春期的预期时间才能做出明确的诊断确认，尽管对这种情况的遗传基础的了解不断增加可能可以通过特定的基因测试进行确认（见下文）。

在女孩中，正常青春期的第一个迹象是乳房开始萌芽（乳房发育），然后是生长突增，出现阴毛生长，然后才开始月经来潮，即月经初潮。 IGD 女性通常报告乳房发育不全、生长突增减弱、阴毛生长减少和月经不来（原发性闭经）。 然而，一些女性可能会表现出部分青春期的迹象，但青春期发育迟缓。 偶尔，一些 IGD 女性可能会报告在青春期的适当时间开始月经，并在几个周期后停止。 IGD 女性的临床检查通常证实了她们不成熟的性特征和 enuchoid 习性。 重要的是要注意阴毛的发育在两种性别中都是正常的，因为它受肾上腺雄激素分泌的控制，即肾上腺初现，这在 IGD 受试者中不受影响。

如前所述，约 50% 的 IGD 受试者患有 KS 并表现出嗅觉缺失（完全没有嗅觉）或嗅觉减退（嗅觉能力下降）。 许多 IGD 受试者还表现出一系列其他非生殖特征，这些特征可能为 IGD 的潜在遗传病因学提供线索（见下文）。

卡尔曼氏综合征主要特征：

1. 嗅觉障碍：这是Kallmann Syndrome最常见的症状之一。患者可能完全没有嗅觉或嗅觉非常弱。这种嗅觉障碍是由于嗅神经和嗅叶的发育异常导致的。

2. 延迟或缺乏性成熟：Kallmann Syndrome患者的性腺发育不良，导致患者出现性成熟延迟或缺乏性成熟的情况。男性患者可能出现阴茎和睾丸发育不全，女性患者可能出现乳房和卵巢发育不全。

3. 不孕不育：由于性腺发育不良，Kallmann Syndrome患者可能出现不孕或不育的情况。

4. 声音高度：男性患者可能出现声音高度异常的情况，这是由于声带的发育异常导致的。

5. 神经性耳聋：除了嗅觉障碍之外，Kallmann Syndrome患者还可能出现神经性耳聋的症状。

6. 其他体征：Kallmann Syndrome患者还可能出现身高矮小、鼻唇沟狭窄、齿状突发育异常等其他身体异常。

卡尔曼氏综合征的非生殖特征包括：

1. 中线面部缺陷，如唇裂和/或腭裂
2. 肾发育不全（一个肾脏不发育）
3. 短掌骨（短指，尤其是第4指）
4. 耳聋
5. 镜像运动（sykinesia）
6. 眼球运动异常
7. 小脑性共济失调导致平衡不良
8. 脊柱侧弯（脊柱弯曲）

二、流行病学

Kallmann 综合征在男性中的发病率高于女性，估计患病率为 30,000 名男性中的 1 名和 120,000 名女性中的 1 名。

Kallmann 综合征 和 nIHH 都相对罕见，可以影响男性和女性，男性明显占优势 (~4:1)。 根据最近的一项回顾性研究，为了确定芬兰境内在规定时间段内出生的所有确诊 KS 病例，芬兰 KS 的最低发病率约为 48,000 名新生儿中的 1 人。 男孩（30,000 分之一）和女孩（125,000 分之一）之间的估计值存在明显差异。 造成这种性别比例的原因部分与遗传有关，部分与确定偏差有关，即青春期延迟的男性往往比女性更频繁地寻求护理。 准确估计患病率仍然是一个挑战，因为不同人群可能存在差异。

三、病因及发病机制

KS发病机制尚不十分清楚。目前认为可能是起源于嗅基板的GnRH神经元因各种原因不能正常迁徙、定位于下丘脑而导致完全或部分丧失合成和分泌GnRH的能力，引起下丘脑-垂体-性腺轴功能低下，不能启动青春期，而表现为青春期发育延迟。随着对KS遗传学研究的深入，陆续发现一些和KS发病相关的基因，目前发现，超过 20 个基因的变化与卡尔曼综合征有关，包括 KAL1、NELF、FGFR1、FGF8、PROK2、PROKR2、HS6ST1、CHD7、WDR11 和 SEMA3A基因的突变。 在某些情况下，受影响的个体在这些基因中的一个以上发生突变。主要干扰 GnRH 正常分泌的基因（GNRH1、KISS1、KISS1R (GPR54)、TAC3、TACR3）或其对垂体的作用 (GNRHR) 会导致 nIHH。 “重叠基因”即。 同时引起KS和nIHH的包括FGFR1、FGF8、PROK2、PROKR2、HS6ST1、CHD7、WDR11和SEMA3A。

此外，研究人员已经确定了其他基因的突变，这些突变可能有助于卡尔曼综合征的发展和特征，但它们本身不太可能导致这种疾病。如KAL1基因、成纤维细胞生长因子受体1基因（FGFRI)、成纤维细胞生长因子8基因(FGF8)、前动力蛋白2基因受体(PROKR2)、前动力蛋白2基因(PROK2)，这些基因的功能可能和GnRH神经元的正常迁徙、嗅球的发育及GnRH神经元轴突向正中隆起的投射过程密切相关。但是仅30%的Kallmann综合征发病与上述基因相关，提示还有其他KS的发病相关基因尚未发现。

当 Kallmann 综合征由 ANOS1 基因突变引起时，该病症具有 X 连锁隐性遗传模式。 ANOS1基因位于两条性染色体之一的X染色体上。在男性（只有一条 X 染色体）中，每个细胞中基因的一个改变拷贝就足以导致这种情况。在女性（有两条 X 染色体）中，突变必须存在于基因的两个拷贝中才能导致疾病。医学文献中没有报道有两个 ANOS1 基因突变的女性。 X连锁遗传的一个特点是父亲不能将X连锁特征传给儿子。大多数情况下，由 ANOS1 基因突变引起的卡尔曼综合征患者从他们的母亲那里继承了这种突变，母亲在每个细胞中都携带一个改变的基因拷贝（并且通常没有任何病症的迹象或症状）。由于 ANOS1 基因的新突变，其他人患有卡尔曼综合征。

当卡尔曼综合征由其他基因突变引起时，它通常具有常染色体显性遗传模式，这意味着每个细胞中一个改变基因的拷贝足以引起该疾病。在某些情况下，受影响的人会从受影响的母亲或父亲那里继承突变。其他病例是由基因的新突变引起的，发生在家族中没有疾病史的人身上。

四、诊断

1、临床表现

（1）、性腺功能减退：多数男性患者下部量大于上部量，呈类宦官体形，外生殖器幼稚状态，阴茎短小，睾丸小或隐睾，青春期第二性征发育缺如（无胡须、腋毛、阴毛生长，无变声）。女性患者内外生殖器发育不良，青春期时无乳房发育，无腋毛、阴毛生长，无月经来潮。

Tanner 分期是全球内分泌学家和儿科内分泌学家在体检期间使用的一种既定方法，用于评估第一性征和第二性征的成熟度。

（2）、嗅觉缺失或减退：患者可表现为完全的嗅觉缺失，不能辨别香臭，但部分患者可能仅表现为嗅觉减退。

（3）、相关躯体异常表现：KS除了GnRH缺乏及嗅觉缺失，可伴有各种各样的躯体异常，包括面中线发育缺陷如唇裂、腭裂，掌骨短及肾脏发育异常等。神经系统的表现包括感觉性听力下降，镜像运动（联带运动），眼球运动异常及小脑共济失调。迄今，肾脏发育异常及镜像运动仅在X连锁的KS中发现。

2、实验室诊断

目前实验室无法检测外周血GnRH的水平。常规的实验室检查包括： LH、FSH及T的水平检测。KS的诊断基于：1）男性>18岁（选定18岁可排除一些在14-18岁才进入青春期的情况），2）有性腺功能减退症的临床表现，3）LH、FSH、T（T<100ng/dl）的水平均低下，4）甲状腺轴功能、肾上腺轴功能、生长激素轴功能及泌乳素正常，5）鞍区MRI未见下丘脑及垂体器质性异常，6）嗅球/嗅束MRI：嗅球、嗅束发育不良或未发育，7）骨龄落后，8）GnRH兴奋试验表现为反应延迟，9）染色体核型正常。

五、鉴别诊断

1、特发性低促性腺激素性性腺功能减退症

目前，一般将嗅觉正常、临床上又找不到明确原因的性腺功能减退症，称之为特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（nIHH）。因为KS的嗅觉减退可表现为不同程度，所以有时不易截然区分KS和nIHH，尤其是性腺功能减退症的患者常无仔细的嗅觉功能评估。有遗传学证据表明，编码GnRH和Kisspeptin受体的基因和nIHH相关，而与GnRH神经内分泌细胞的迁徙无关（KS患者可能存在GnRH神经内分泌细胞的迁徙异常），提示KS和nIHH可能有不同的遗传背景和发病机理。

2、体质性青春期发育延迟

由于GnRH脉冲发放器活动延迟，导致青春期启动时间较儿童正常晚，多有生长发育延迟的家族史，临床表现为：身材矮小，同时有性腺功能减退。常在18岁前有正常的青春期启动，青春期过程正常，最终可获得正常的性成熟。而KS患者不会有正常的青春期启动

3、Klinefelter综合征

该疾病为染色体异常病，典型的染色体核型为47，XXY。患者表现为先天性睾丸曲细精管发育不良，玻璃样变性，青春期可有一定程度的性发育，但睾丸体积一般小于4ml。由于患者的促性腺激素不能有效地刺激睾丸产生睾酮，故第二性征发育不全。但因下丘脑-垂体功能正常，而睾丸分泌睾酮不足，故对垂体产生LH、FSH细胞的负反馈抑制作用减弱，因此表现为高促性腺激素性性腺功能减退症，既血LH、FSH水平明显升高，睾酮水平低于正常或为正常低限。

4、Turner综合征

女性KS患者原发性闭经，需与Turner综合征鉴别，Turner综合征是染色体数目异常疾病，常见核型为45，X0；临床表现有原发性闭经，身材矮小，性幼稚，颈蹼、肘外翻、第4、5掌骨变短等。染色体核型检查可予鉴别。

5、CHARGE综合征

估计CHARGE综合征的发病率约为1/8500-12000。该疾病的名称是由以下临床表现的首字母组成：眼缺损（coloboma），心脏畸形（heart anomalies），后鼻孔闭锁（choanal atresia），生长和/或发育迟缓（retardation of growth and/or development），外生殖器畸形（genital anomalies）及耳畸形（ear anomalies）。由于大部分CHARGE综合征的患者也同时存在着嗅球不发育/发育不全和性腺功能减退症，而这正是KS的临床特点，故当临床上诊断KS时要考虑是否有CHARGE综合征可能。研究发现CHARGE综合征与CHD7基因相关。CHARGE的诊断如下：眼缺损和后鼻孔闭锁为主要诊断标准，余4项为次要诊断标准，符合4条诊断标准（至少1条主要诊断标准）即可诊断。

六、治疗

目前，对男性KS患者的主要治疗方案有：

1、雄激素：对于暂无生育需求患者，14岁以后可予雄激素治疗，以促进男性第二性征发育，维持正常性功能、体脂成分、骨密度，同时有助于维持正常的情绪和认知，但是雄激素的治疗不能恢复生育能力。使用雄激素过程中，要监测骨龄情况，避免骨骺早闭，影响患者成年后的终身高；需要提醒注意的是：雄激素治疗6月后，可停药观察，并重新评价下丘脑-垂体-性腺轴的功能，如单侧睾丸体积明显增大到4ml以上，内源性睾酮水平明显增高，则应继续停药随诊，考虑有性腺功能逆转恢复正常的可能性。

2、促性腺激素：促性腺激素治疗有可能恢复患者生育能力，给药方式为HCG 2,000-5,000U, 每周2次肌内注射。依据睾酮水平和睾丸生长情况调整用药，当睾酮水平达正常成年男性中值后，再加用HMG/FSH 75-150U 每周2-3次肌内注射。研究表明：产生精子的中位数时间为7个月。男性乳房发育是HCG治疗常见不良反应。若调整HCG剂量，使血清睾酮维持在正常值下限以避免生成过多雌激素，可以避免乳房发育。

3、GnRH脉冲治疗：当垂体前叶功能正常时，可考虑行GnRH脉冲治疗。使用便携式输注泵，以每1.5h-2h脉冲样皮下输注GnRH，模拟GnRH生理分泌模式，促进垂体前叶促性腺激素的合成和释放，进而促进睾丸生长发育，分泌睾酮和生成精子。有报道称：GnRH脉冲治疗12个月，患者精子生成率高达77%。

七、罕见病信息登记

如果您愿意寻求不断更新的信息，建议您在此登记患者的信息，即使没有完全确诊，也可以登记，点击进入：

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参考资料：

https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/10771/kallmann-syndrome

https://medlineplus.gov/genetics/condition/kallmann-syndrome/