伟大的模仿者：神经梅毒

论坛导读：

中枢神经系统(CNS)中的梅毒螺旋体感染被称为神经梅毒，通常在患有未经治疗的梅毒数月至数年的人中发生，并可由于脑膜血管梅毒和全身轻瘫导致慢性发作的认知障碍和精神症状。然而，在某些患者中，神经梅毒可以表现为边缘性脑炎(LE)，这种情况是Graus在2016年定义的自身免疫性LE (ALE)的重要鉴别诊断(Graus ALE标准)。表现为LE和ALE的神经梅毒可具有相似的症状和临床特征，包括进行性工作记忆缺陷、新发癫痫发作、中颞叶T2加权液体衰减反转恢复(T2-FLAIR)磁共振成像(MRI)的高信号和脑电图(EEG)的间歇性颞叶慢活动。然而，表现为LE和ALE的神经梅毒之间的相似性和差异尚未完全阐明。因此，早期识别和开始适当的治疗是具有挑战性的。

病例1（Medicine (Baltimore). 2022 Aug 19;101(33):e30062. ）

66岁男性，患有非惊厥性癫痫持续状态(NCSE)，住院前3个月内出现人格改变和工作记忆缺陷。有高血压病史，但没有服药。入院神经病学检查，结果显示意识水平下降(格拉斯哥昏迷量表评分为8 )、左眼偏斜和左侧自主运动减少。没有出现发热、梅毒疹和全身淋巴结肿大。

T2-FLAIR脑MRI显示位于双侧(但在右侧突出显示)内侧颞叶的高密度病变，包括海马和杏仁核。

脑电图显示右侧颞区有侧化的节律性δ活动，但无特定的癫痫放电。

血液检查显示白细胞计数(11，000/mm3)和C-反应蛋白水平(0.11 mg/dL)略有增加。此外，脑脊液(CSF)分析显示中枢神经系统有轻度炎症，表现为白细胞计数高(25/μL，单核细胞占优势)和总蛋白水平高(86 mg/dL)。此外，该患者寡克隆条带(OCB)检测呈阳性。基于高度敏感的聚合酶链反应，患者脑脊液中单纯疱疹病毒和水痘带状疱疹病毒DNA检测均为阴性。

梅毒试验显示血清中快速血浆回收(> 4 R.U)和梅毒螺旋体血凝试验(150 T.U)呈阳性。此外，脑脊液中检测到快速血浆反应素(> 4 R.U .)、梅毒螺旋体血凝试验(2159 T.U .)和荧光梅毒螺旋体抗体。人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒的血清学试验以及用于检测结核病的T细胞干扰素-γ释放试验的结果为阴性。

没有检测到与中枢神经系统疾病相关的神经元细胞内抗体(两亲蛋白、Hu、Yo、CV2、Ri、Ma2/Ta、recoverin、Tr、GAD65、SOX1、titin和zic4)。脑脊液中不存在抗神经元自身抗体。此外，患者没有出现系统性自身免疫性疾病的血清自身抗体，包括抗核抗体、抗dsDNA、抗磷脂抗体、抗干燥综合征抗原A、抗干燥综合征抗原B抗体和抗中性粒细胞胞浆抗体。

最初考虑自身免疫性脑炎（ALE）是因为患者的症状和辅助检查结果，特别是脑部MRI和CSF分析，符合Graus ALE标准的主要项目。为了获得准确的鉴别诊断，进行了梅毒血清学和抗原试验，结果呈阳性。因此，患者最终被诊断为伪装成ALE的神经梅毒。

病例1 （来源：中华神经医学杂志,2017,16( 4 ): 422-424. ）

患者男性，65岁，头痛伴口齿不清2周，于2016年3月18日入院。入院前2周无明显诱因出现前额部胀痛，程度一般，无恶心、呕吐、肢体乏力、发热等不适，发病以来口齿不清，未诊疗，上述症状逐渐加重。

入院第二日，查颅脑磁共振平扫示左侧额叶结节并周围大片状水肿，增强示左侧额叶大小约18 mm×21mm×28 mm异常强化肿块，累及邻近硬脑膜。

图1 患者颅脑影像学资料

既往史：隐瞒23年前确诊梅毒感染且未正规驱毒治疗。

入院体检：体温36.8 ℃，脉搏86次/min，血压136/94 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚，言语含糊，双侧瞳孔等大等圆，对光反应灵敏，右侧鼻唇沟变浅，口角左歪，伸舌右偏，四肢肌力肌张力正常，病理征阴性，脑膜刺激征阴性，会阴部等处未见皮肤结节和病损。

实验室检查：肝肾功能、肿瘤4项、血沉、风湿免疫系列、C反应蛋白、尿常规、大便常规、血脂、血凝均无明显异常。血清梅毒螺旋体特异性抗体检测(treponema pallidum haemagglutinatio，TPHA)、快速血浆反应素试验(rapid plasma reagin，RPR)均呈阳性。

综合临床症状及影像学表现，初步诊断为左额叶占位性病变(考虑恶性肿瘤性病变、转移瘤可能，高级别胶质瘤不完全除外)，予以开颅行颅内占位性病变切除术。

术中所见：左额叶近硬脑膜处见暗红色病灶，与脑膜粘连严重，病灶质地偏，无明显包膜。显微镜下沿病灶周围水肿带分离直至全切，常规放置引流管后逐层缝合关闭切口，术后常规予以脱水降颅压等治疗。术后病理提示CSG。

图2 患者占位性病变的病理学图片

增做腰椎穿刺术：脑脊液的颜色清亮、细胞数正常、蛋白含量62 mg/L、TPHA与RPR阳性。予以水剂青霉素2400万单位/d静脉滴注，苄星青霉素240万单位/周肌注，2周后头痛及言语流畅程度明显改善出院，嘱随诊。

延伸阅读

梅毒是由梅毒螺旋体(梅毒螺旋体)感染引起的，可在初次感染后的任何时间进展为神经梅毒( neurosyphilis，NS) 。由于抗生素的广泛使用，报告的神经梅毒病例比抗生素出现前的时代要少。然而，最近几年有所回升。2000年以来，美国一期和二期梅毒病例逐年增加，2017年每10万人中有9.5例。在中国，2008年每10万人中有22例。

梅毒可分为后天获得性梅毒和胎传梅毒（先天梅毒）。后天获得性梅毒又分为早期和晚期梅毒。

• 早期梅毒指感染梅毒螺旋体2年内的梅毒，包括一期、二期和早期隐性梅毒（又称早期潜伏梅毒）。

• 晚期梅毒的病程≥2年，包括晚期良性梅毒、心血管梅毒、晚期隐性梅毒（又称晚期潜伏梅毒）等。一般将病期不明的隐性梅毒归入晚期隐性梅毒（病程＞1年）。

• 神经梅毒在梅毒早晚期均可发生。胎传梅毒又分为早期（出生后2年内发现）和晚期（出生2年后发现）胎传梅毒

梅毒螺旋体侵入人体后可刺激机体产生两类抗体：一类是抗密螺旋体的特异性抗体，在梅毒的潜伏期即可产生（约感染后2后），常用的是TPPA（梅毒螺旋体颗粒凝集试验）、TPHA（梅毒螺旋体血凝测定法）、FTA-ABS（荧光螺旋体抗体吸收试验），常用作梅毒螺旋体感染的确证试验；另一类抗体是非特异性抗体，是针对梅毒螺旋体损害患者组织后释放出的物质（类脂质）而产生的抗体，相应的检测试验称为非特异性试验，常用的有RPR（快速血浆反应素试验）、TRUST（甲苯胺红不加热血清试验）、VDRL（性病研究试验）。

神经梅毒侵入中枢神经系统所引起的慢性感染性疾病，可发生于梅毒病程中的任何阶段。20 世纪 40 年代，青霉素发明以后，NS的发病率显著降低，但近年来，随着人类免疫缺陷病毒 ( human immunodeficiency virus，HIV) 的广泛传播、男同性恋群体的扩大，NS 的发病率逐渐增加。迄今为止，NS 的诊断尚缺少公认的“金” 标准，不同国家制定的诊断标准不尽相同。近年来， 脑脊液检测有了许多进展，它们在神经梅毒诊断方 面具有潜在的价值。

神经梅毒的诊断基于血清和CSF试验，可进一步分为梅毒螺旋体试验和非梅毒螺旋体试验。非梅毒血清试验主要包括快速血浆反应素(RPR)和性病研究实验室(VDRL)；梅毒血清试验主要包括梅毒螺旋体颗粒凝集试验(TPPA)、梅毒螺旋体酶免疫试验(TP-EIA)、化学发光免疫试验和荧光梅毒螺旋体抗体吸收试验(FTA-ABS)。对于有眼部或神经系统症状、三期梅毒特征或血清固定状态的患者，需要进行腰椎穿刺和脑脊液检查来诊断神经梅毒。脑脊液检查主要包括脑脊液白细胞计数、脑脊液蛋白浓度、脑脊液RPR、脑脊液TPPA、脑脊液FTA-ABS。至于非梅毒试验，敏感性因神经梅毒的进展而异；对于晚期神经梅毒患者，非梅毒测试的假阴性率很高。

神经梅毒是由梅毒螺旋体侵入中枢神经系统引起的，其发病率在世界范围内不断增加。由于其多变的临床表现，神经梅毒的诊断仍然具有挑战性，尤其是无症状的形式。男同性行为人群的扩大和人类免疫缺陷病毒的感染是神经梅毒发病率上升的主要原因。在前抗生素时代，一些历史上描述的神经梅毒的发病率显著下降；非典型特征更普遍。

神经梅毒被认为是神经-眼科、听觉-前庭和精神疾病的伟大模仿者，经常伴随着其他疾病出现，包括代谢疾病。对外周血和脑脊液中的长非编码RNA、miRNAs、趋化因子和代谢物的研究可能有助于探索神经梅毒的发病机制和识别新的生物标志物。梅毒螺旋体对青霉素的耐药性尚未见报道；头孢曲松被认为比青霉素更有效，

Argyll-Robertson瞳孔

CSG是梅毒螺旋体侵入中枢神经系统后于硬脑膜或软脑膜处出现强烈的局限性炎症反应而形成的肿块样病变，多见于Ⅲ期梅毒患者。CSG的临床表现包括头痛头晕等颅高压症状、局灶性神经功能障碍等，也偶见癫痫、精神异常、智能障碍。CSG病理改变与结核肉芽肿相似，由脑膜结缔组织和血管构成，中心为干酪样坏死，内含大量嗜银纤维；坏死灶外围肉芽组织增生、散在浆细胞等浸润。

有症状的神经梅毒典型表现包括麻痹性痴呆和脊髓痨，目前认为两者都是对螺旋体侵入产生慢性脑膜反应和邻近神经组织受到破坏的结果，有时还伴有脑膜血管梅毒导致的脑梗死。麻痹性痴呆改变了发疯的观念，因为发现麻痹性痴呆是与多种精神疾病相似的大脑结构紊乱。这是一种额颞叶痴呆，伴有各种浮夸妄想（例如成为皇帝、拥有整个非洲或者非常富有，以至于钻石会随着尿液流出来）以及随之而来的荒唐行为。异常停顿和重复的语言模式过去是现在也仍然是麻痹性痴呆的表现。

ALE在20世纪60年代首次被描述，并在LE副肿瘤原因的患者中发现。Graus等人也揭示了副肿瘤性ALE的临床特征，其主要与肿瘤抗体如Hu和Ma2有关。表现包括癫痫亚急性发作(几天内或长达12周)、短期记忆丧失、意识模糊和精神症状；MRI、SPECT或PET上边缘系统受累的神经放射学证据；和CSF炎症，特别是CSF中的嗜酸性粒细胞增多症。最近，与抗神经元表面抗原(如富含亮氨酸的神经胶质瘤灭活1型、AMPAR和γ-氨基丁酸受体B型，其中一些不是副肿瘤性的)抗体相关的ALE患者的报告数量增加了。基于这些发现，Graus等在2016年提出了Graus ALE标准，其中包括主要综合征的亚急性进展(< 3个月)，在T2加权FLAIR MRI上存在局限于双侧内侧颞叶的病变，以及合理的鉴别诊断，包括感染(即单纯疱疹病毒性脑炎和神经梅毒)、胶原疾病和代谢障碍。

根据梅毒侵犯神经系统程度可将其分为早期和晚期形式，早期主要影响CSF、脑脊膜和脉管系统，晚期影响脑实质和脊髓。神经梅毒可以发生在梅毒的任何阶段，目前发现约1/3的患者未无症状性神经梅毒，1/3的患者合并背痛，10%出现瘫痪，脑膜血管瘤约占10%。早期神经梅毒通常表现为脑膜炎或脑膜血管病，晚期神经梅毒通常导致痴呆或脊髓痨。颞叶异常通常被认为是单纯疱疹病毒性脑炎或副肿瘤性边缘脑炎的典型影像学表现。但神经梅毒因病程隐匿、表现多样，在临床常易误诊。

神经梅毒为系统性损害，累及重要脏器，多数患者临床表现复杂且较为严重，需要及早发现，及时正规治疗，越早治疗效果越好；剂量足够，疗程规则，不规则治疗可增加复发风险及促使晚期梅毒损害提前发生，神经梅毒通过治疗后每3～6个月做1次检查血清学检查及脑脊液检查，需随访3年或更长时间，大多数神经梅毒经积极治疗和监测，均能得到较好转归。但神经梅毒的预后与梅毒的类型有关。35%~40%麻痹性神经梅毒患者不能独立生活，未经治疗可于3~4年死亡。

参考文献：

栾兴宝,翁文佳,张明,等. 神经梅毒诊断现状及脑脊液检测的进展[J]. 中国皮肤性病学杂志,2021,35(12):1426-1430.

Mizoguchi T, Hara M, Nakajima H. Neurosyphilis presenting as autoimmune limbic encephalitis: A case report and literature review. Medicine (Baltimore). 2022 Aug 19;101(33):e30062. 

Zhou J, Zhang H, Tang K, Liu R, Li J. An Updated Review of Recent Advances in Neurosyphilis. Front Med (Lausanne). 2022 Sep 20;9:800383.