Neuropsychopharmacology:前额PV神经元的激活可能是精神分裂症的工作记忆缺陷的关键

2024-02-26 Jenny Ou MedSci原创 发表于威斯康星

我们的研究表明,针对前额叶PV神经元可能是精神分裂症认知缺陷与抗精神病药物相结合的有希望的治疗干预措施。

精神分裂症中未得到满足的关键医疗需求之一是有效治疗认知缺陷。由于以下原因,对工作记忆和执行功能等认知功能缺陷的治疗干预具有挑战性:(1)临床不良和长期功能结果;(2)非常高频率;以及(3)通常在一生中稳定。

不幸的是,现有的药物,包括抗精神病药,在治疗认知缺陷方面的疗效有限。因此,迫切需要能够有效解决精神分裂症患者缺陷的新疗法。几项元分析表明,现有认知增强剂对整体认知和认知子域的影响微乎其微或微不足道。这些临床数据强调了阐明精神分裂症认知缺陷特有的神经回路异常的重要性,并为它们开发基于电路机制的药物疗法。

为了解决上述问题,调查与精神分裂症相关的扰动产生的动物模型将非常有用。在人类中,慢性苯哌啶(PCP)的使用会诱发广泛的精神分裂症样症状,包括阳性和阴性症状,以及认知缺陷。在啮齿动物中,重复服用五氯苯酚会导致各种类似于精神分裂症的行为表型:对急性五氯苯酚治疗过敏;社交能力受损;以及认知功能缺陷,如执行功能和工作记忆。

因此,经PCP治疗的慢性啮齿动物已被确立为精神分裂症的药理学模型。此前,我们证明,内侧前额叶皮层(mPFC)的前边缘皮层(PL),特别是2-3层,是负责慢性PCP治疗小鼠工作记忆缺陷的候选大脑区域。然而,可以作为该小鼠模型中改善工作记忆缺陷的明确目标的精确神经回路尚未阐明。

尽管使用动物模型的基础研究取得了重大进展,但这项研究与精神分裂症的临床现实之间仍然存在一些转化差距。在精神分裂症患者中,抗精神病药物不仅对改善急性期的阳性症状至关重要,而且对预防维持期复发也至关重要。目前所有精神分裂症的药物治疗都包括多巴胺D2受体拮抗剂。PET研究表明,60%-80%的纹状体多巴胺D2受体的占用率可以获得抗精神病药物的最佳治疗窗口。

因此,改善精神分裂症患者的认知缺陷,同时通过抗精神病治疗来管理他们的精神病症状,至关重要。尽管进行了几项使用精神分裂症动物模型的研究,但精神分裂症认知缺陷背后的神经生物学机制仍然知之甚少,也没有得到解决,并且尚未充分探索潜在的补救措施。

为了克服这些挑战并弥合转化差距,我们旨在探索一种基于电路的治疗方法,以改善慢性PCP治疗的小鼠的工作记忆缺陷,即使在同时进行连续的抗精神病治疗下也是如此。2023年12月4日发表Neuropsychopharmacology的文章,首先分析了PL的突触病理学,与慢性PCP治疗小鼠的工作记忆缺陷相关,重点是树突刺以及兴奋和抑制性突触,包括Parvalbumin阳性中间神经元(简称PV神经元)。我们继续使用设计药物(DREADD)独家激活的设计受体的化学发生学技术来操纵PV中间神经元,我们通过体内钙成像证实了这一点。

此外,我们观察到,在PL的神经回路扰动后,经PCP治疗的慢性小鼠的工作记忆缺陷显著改善。此外,我们建立了一种抗精神病药物剂量方案,可以使用基于LC-MS/MS的体内受体占用率分析,在小鼠中保持临床相关的纹状体多巴胺D2受体阻断水平数周,并评估这些剂量方案是否对组织学和行为异常的影响。最后,我们分析了PL中的特异性PV激活是否改善了该小鼠模型中的工作记忆缺陷,即使有临床可比的抗精神病治疗。

在这里,我们使用了多维方法,包括前边缘皮层(PL)的组织学分析,基于LC-MS/MS的体内多巴胺D2受体占用分析,用于抗精神病药物,体内钙成像,以及小鼠的行为分析,使用化学遗传学来研究精神分裂症慢性苯西林(PCP)小鼠模型中工作记忆缺陷的神经机制和潜在治疗策略。

研究结果显示,慢性五氯苯酚给药导致兴奋性和抑制性突触的改变,特别是锥体神经元的树突刺、囊泡谷氨酸转运体1(VGLUT1)阳性终端和位于PL第2-3层的帕尔维明(PV)阳性GABA能性神经元。持续服用奥氮平,在纹状体中实现了多巴胺D2受体占用率(60-80%)的持续治疗窗口。

慢性五氯苯酚治疗小鼠PL第2-3层树突脊柱选择性丧失和兴奋性和抑制性突触异常

但无法改善慢性PCP治疗小鼠的这些突触异常和工作记忆缺陷。我们证明,正如体内钙成像所证实的那样,PL中PV神经元的化学激活,即使在临床可比的奥氮平治疗下,也改善了该模型中的工作记忆缺陷,奥氮平治疗本身只抑制了PCP诱导的精神运动亢进。

综上所述,我们的研究提供了额外的证据来支持精神分裂症前额叶PV神经元与工作记忆缺陷之间的因果关系。根据这一证据,我们建议,前额叶PV神经元的扰动可以作为抗精神病药的附加疗法,为旨在改善精神分裂症认知缺陷的药物发现提供新的见解。

原文出处

Arime, Y., Saitoh, Y., Ishikawa, M. et al. Activation of prefrontal parvalbumin interneurons ameliorates working memory deficit even under clinically comparable antipsychotic treatment in a mouse model of schizophrenia. Neuropsychopharmacol. 49, 720–730 (2024). https://doi.org/10.1038/s41386-023-01769-z

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