高血压患者夜间血压管理的机遇与挑战

心血管疾病是我国居民死亡的主要原因之一，发表于EHJ的Hygia Chronotherapy研究表明，夜间服药可显着降低多种心血管事件风险40%以上，该研究的发布使夜间服药成为了广泛关注的热点。然而，夜间服药并非一时兴起，既往也有相关类似的研究，但结果并非完成一致。在此背景下，在2020年11月12日举行的长安国际心血管病论坛（CIC 2020）上，北京大学人民医院孙宁玲教授综合众多夜间高血压管理相关研究提出了夜间高血压患者的合理治疗策略。

夜间高血压与患者临床预后密切相关

血压波动是人体正常生理反应，但血压的异常波动与人体的多种疾病状况密切相关。在血压波动中，夜间血压的异常升高与心血管不良结局更加相关。有研究表明，夜间血压每升高10 mmHg，心血管死亡风险增加21%，而对应的24h血压、白天血压和诊室血压则仅分别增加19%、12%和6%。为此，临床中医师应更多关注夜间高血压。（图1）

图1. 夜间血压：预示心血管结局的最佳评价指标

夜间血压的升高在CKD患者中也非常突出。Hygia横断面研究，纳入10，271例高血压患者，其中3，227例确诊CKD，其动态48h血压监测结果显示，CKD患者夜间SBP显着高于非CKD患者（125.0 mmHg vs. 117.5 mmHg）。同时，另有研究显示单纯性夜间高血压可较昼夜持续性高血压（day-night sustained hypertension）显着增加CKD患者的靶器官损害风险。该研究入选我国1，282例CKD患者，根据动态血压监测（ABPM）结果观察日间和夜间血压情况；研究显示与昼夜持续性高血压相比，单纯性夜间高血压与CKD患者的肾功能异常和左室肥厚更密切相关（P＜0.05）。

那么，夜间血压增高与什么因素相关？主要包括以下几个方面。

自主神经系统功能障碍，特别是交感神经过度激活；

RAAS节律紊乱；比如夜间血压增高患者RAAS活性显着升高；

与盐敏感性相关，特别是对于CKD患者，其肾功能降低，盐排泄能力降低，可刺激RAAS系统与交感神经，致使昼夜血压差减少（杓型血压消失）；

CKD患者夜间ET-1*水平升高，后者是强力的血管收缩因子，进而升高夜间血压；

受睡眠活动周期影响，睡眠质量差，易醒，可扰乱血压节律。

因此，夜间高血压与诸多因素相关，临床中应基于这些因素进行有效的调整和治疗。

从季节上来看，尽管普通人群夏季血压偏低而冬季血压偏高，然而有研究显示高血压患者的夏季夜间高血压和夏季单纯非杓型血压反而更加普遍。该研究纳入1，395例在7、8月份及1、2月份记录ABPM的患者，其中1，245例高血压患者；结果表明，夏季和冬季的单纯夜间高血压比例分别为15.2%和9.8%（P =0.003），夏季和冬季的单纯非杓型血压分别占比85%和55%（P＜0.001）。因此，临床中应增加对夏季夜间高血压的关注。

那么，夜间血压管理应从哪些方面着手？可主要从两个方面进行，包括时间治疗学方面和长效治疗药物方面。时间治疗学的方案主要是改换降压药物服用时间至睡前，使降压药物在夜间发挥最大疗效；同时应选用长半衰期药物，使药物疗效覆盖夜间乃至全天，最终降低夜间血压，改善夜间血压控制。

采用时间治疗学能否改善夜间血压仍存争议

ESH 2016发表的HARMONY研究显示，清晨或夜间服药降压疗效无差异。该研究为随机交叉研究，纳入95例高血压患者，至少使用1种降压药物，随机分为早晨给药组或夜间给药组，12周后两组交换，再观察12周；结果表明，两组的24h SBP和夜间SBP均无差异。

然而，2005年发表的一项研究通过纳入非杓型高血压1~2级患者148例，随机在晨起或睡前予以缬沙坦降压治疗，并使用ABPM评价降压疗效，随访3个月。研究显示，与晨起服药相比，睡前服药可显着降低高血压患者的夜间高血压（P＜0.001）。

同样，2019年发表的Hygia Chronotherapy研究也验证了睡前服药的降压效果，同时表明了睡前服药可显着降低心血管事件风险。该研究旨在探讨与晨起给药相比，睡前给药是否可更好地降低高血压患者的CVD风险。该研究为多中心、前瞻性、随机对照、终点事件研究，纳入19，084例高血压患者，平均年龄60.5岁，接受高血压药物治疗，随机分配至晨起服药组（所有药物均在晨起服用）或睡前服药组（睡前至少服用1种降压药），至少每年随访1次，监测48h动态血压，随访6.3年。研究显示，睡前服药组血压控制更佳，且睡前给药组的总事件数、总CVD事件数（包括卒中、冠脉事件、心脏事件）、CVD结局均较晨起给药组显着降低40%以上。（图2）

图2. 睡前服药较晨起服药，患者的CV事件风险显着下降

今年ESC 2020大会发表的一项荟萃分析进一步验证了上述结果。该研究旨在评估高血压患者夜间服药与早晨服药对于血压和CVD事件的影响，纳入了2000年至2020年发表于CENTRAL、EMBASE、Medline等期刊库的40项RCT研究（共计44，167位患者），其中大多数研究评估夜间睡前服用包括CCB或ARB在内的至少1种降压药。主要结局指标包括平均24小时SBP和DBP，CVD事件和血压控制率。结果表明，与早晨服药比较，夜间服药可显着降低24h SBP和DBP，显着增加血压控制率（RR=1.15，95% CI：1.03~1.28，P =0.01），且显着降低CVD事件（RR=0.48，95%CI 0.03~0.68，P ≤0.00001）。因此，对于夜间血压增高的患者采用夜间服药可能会带来获益，但对于夜间超杓型非常低的患者，夜间服药可能并不一定能带来降压效果，建议先进行24h动态血压监测，之后再去考虑是否应当进行夜间服药。

此外，睡前服药不仅有利于降低血压和心血管事件，还可有效改善蛋白尿水平。一项入选200例未经治疗的高血压患者（1~2级）的前瞻性、随机、开放、盲终点研究表明，睡前服药3个月后可降低15%夜间平均SBP，同时降低41%尿白蛋白排泄。

夜间高血压管理策略

从以上结果可以看出，夜间血压的改善可降低血压且保护靶器官。那么，夜间血压的管理策略是什么？首先，在生活方式方面，钠的摄入和睡眠体位的改变有助于缓解夜间高血压；另外，控制体重、改善睡眠、坚持运动也有助于降低夜间高血压。

其次，采用长效的降压药物更有利于控制夜间高血压。一项研究纳入548例日本高血压患者，其中非杓型亚组患者（即夜间血压异常患者）262例，随机予以阿齐沙坦（半衰期11h）或坎地沙坦（半衰期9h）治疗，在基线和14周后使用ABPM评价对夜间血压的影响。结果发现，夜间血压异常的患者采用半衰期更长的阿齐沙坦可比坎地沙坦夜间血压多下降4 mmHg（-20.2 vs. -15.6 mmHg；P=0.02）。

此外，单片复方制剂（SPC）在控制夜间血压方面同样具有重要作用。观察性研究PRORYV-2研究纳入90例心血管风险高危或极高危患者（平均基线BP 161.4/94.9 mmHg），以培哚普利/氨氯地平SPC（5/5 mg，10/5 mg或10/10 mg）治疗3个月，所有患者以起始剂量完成研究。结果显示，经3个月SPC治疗，心血管高危或极高危患者的晚间SBP和DBP分别下降16.6 mmHg和9.3 mmHg。因此，从时间治疗学的角度来看，应将药物的疗效与生物节律相匹配，以获得更好的夜间血压控制效果。

总 结

综合而言：首先，对于高血压患者，夜间血压管理的前提是规范地进行24h动态血压监测，且该动态血压不应仅做一次，可多次进行，方能有效确定该患者是否为真正夜间高血压患者。其次，应当优先选择长半衰期（＞24h）降压药物。再次，在给药时，尽可能给予这部分患者足剂量RAASi，必要的患者应睡前服用。此外，合理的联合治疗对靶器官损害具有保护作用。最后，综合治疗+生活方式干预可给夜间高血压患者带来更好的血压控制效果。