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英、美等国同时出现急性重症肝炎，部分患者迅速恶化需肝移植，至今未查明病因

2022-04-20 四五七 MedSci原创

腺病毒急性重症肝炎
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可能是腺病毒感染有关

2022年4月5日，英国卫生部门向WHO通报苏格兰地区出现了10例不明原因的儿童急性重症肝炎。截至4月8日，英国一共发现了74例病例。随后，西班牙在4月13日同样通报了3例病因未明的儿童重症肝炎。丹麦和荷兰也报告了类似病例。4月14日，美国疾病控制与预防中心表明他们正在协助调查阿拉巴马州的9名1-6岁儿童急性重症肝炎。
随着这些情况被公布出来，越来越多的卫生部门开始广泛的病例搜索活动，未来可能会报告出更多的人数。
在当前病例数最多的英国，患儿年龄集中在2-5岁，主要症状为呕吐、皮肤黄疸及眼白发黄。当地研究人员于4月14日在《欧洲监控》（Eurosurveillance）公布的最早一批临床数据表明，大多数患儿血液中丙氨酸转氨酶（ALT）水平超过2000IU/L，而正常值应该是在10-40IU/L。
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图注：英国苏格兰地区13例确诊不明原因重症肝炎儿童入院时间，在3月数量突然增多。

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图注：英国苏格兰地区13例确诊不明原因重症肝炎儿童年龄分布
截至4月12日，各国尚未有死亡病例出现，但一些患儿病情十分严重，有6名英国儿童（6/74）、1名西班牙儿童（1/3），2名美国儿童（2/9）需要进行肝移植。
诺丁汉大学病毒学教授Will Irving认为这种情况是非同寻常的，10岁以下的儿童肝炎病例是非常少见的，一般来说成年人更容易患上严重肝病，而儿童通常不会受到影响。
就在发病的前一周，这些儿童还十分健康，临床记录表明这些患儿没有任何重要的既往病史，例如潜在的免疫缺陷或接受过免疫抑制剂的治疗。
目前我们并不清楚导致儿童重症肝炎的原因，最早的猜测是来源于食物、饮水或玩具中的有毒物质，但对监护人进行问询和调查后，初步排除了这些可能性。
对英国和西班牙患儿进行几种典型的肝炎病毒检测后，也排除了甲型、乙型、丙型和戊型肝炎病毒感染的情况。由于大多数患儿并没有出现发热，或异常的血液炎症标志物、C反应蛋白以及白细胞计数上升，因此仅对一小部分患儿进行了细菌学检查，未报道有异常出现。
之后，科学家们进一步将病毒的检测范围扩大到那些不在肝炎常规检测范围内的病毒，如肠道病毒、副肠孤病毒、人类疱疹病毒6、7型、水痘带状疱疹病毒、腺病毒。
最终，他们在腺病毒上得到了一些线索——在《欧洲监控》里公布的13名苏格兰儿童里有5名腺病毒检测阳性的，美国阿拉巴马州公共卫生部官员也在采访中确认当地9名患病儿童中有5人腺病毒-41型呈阳性，
腺病毒主要通过呼吸道飞沫经呼吸道或接触传播，感染后可引起感冒症状、结膜炎、呕吐和腹泻，但很少引起肝炎。在阿拉巴马州的病例中出现的腺病毒-41型也主要是导致儿童肠胃炎。
作为一种季节性传播的病毒，2-4月正是腺病毒流行的高峰期。
苏格兰的研究人员认为，如果这些重症肝炎真的是腺病毒感染导致的，要么是一种具有独特临床症状的全新变种，要么是一种常规流行的腺病毒变种，只不过感染后对儿童造成的影响更严重。
“在新冠流行期间，隔离在家的儿童与外界的病原体接触少了，可能导致他们的免疫功能得不到锻炼，当英国开始取消新冠限制措施后，儿童病毒感染病例明显增加，包括腺病毒感染”，病毒学家Will Irving教授提出了他的看法，但并不绝对。
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图注：英国历年来实验室检测到的腺病毒阳性病例的年龄分布情况，可以看出1-4岁儿童是腺病毒感染的重灾区
除了腺病毒感染之外，科学家还注意到一部分儿童近期新冠检测阳性，而这一时间段流行的变异株主要是奥密克戎BA.2。据英国国家统计局的模型估计，该国2-4岁儿童 SARS-CoV-2检测阳性的人口比例在2月初约为7%，在3月中旬达到13%左右，在4月初会下降至7%。
前期的新冠感染是否导致儿童更容易被腺病毒感染？重症肝炎会是儿童新冠感染后的长期后遗症吗？在各种证据都不充分的情况下，我们不得不考虑得更多，甚至一种新的毒素的出现也是有可能的。
目前英国当局正在进行进一步调查，包括更详细的接触史、毒理学检测、更全面的病毒学/微生物学检测，并组织专家对疑似病例进行彻底调查。
WHO提出当下的首要任务是确定病因，以指导进一步的临床和公共卫生行动。病例之间任何流行病学联系都可能为追踪病源提供指示，应该仔细调查各病例间的时空联系，以及他们的接触者中可能存在的风险因素。
WHO将会密切监测新近出现的儿童重症肝炎，同时强烈建议各国识别、调查和报告符合病例定义的潜在病例。
确诊病例定义为：自2022年1月1日起，10岁及以下儿童患有急性肝炎（非肝炎病毒A、B、C、D、E引起）且天冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT）超过500U/L。
可能病例定义为：自2022年1月1日起，年龄在11-16岁，患有急性肝炎（非肝炎病毒A、B、C、D、E引起）且天冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT）超过500U/L。
流行病学相关病例：自2022年1月1日起，患有急性肝炎（非肝炎病毒A、B、C、D、E引起）并与确诊病例有密切接触过。
 
参考文献
[1]https://www.science.org/content/article/mysterious-hepatitis-outbreak-sickens-young-children-europe-cdc-probes-cases-alabama
[2]https://www.eurosurveillance.org/content/10.2807/1560-7917.ES.2022.27.15.2200318#metrics_content
[3]https://www.who.int/emergencies/disease-outbreak-news/item/acute-hepatitis-of-unknown-aetiology---the-united-kingdom-of-great-britain-and-northern-ireland

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