Blood Adv：阿替利珠单抗联合R-CHOP治疗初治DLBCL的初步探索

R-CHOP方案是目前晚期 DLBCL 的标准一线治疗，尽管标准 R-CHOP 治疗可治愈约60%的 DLBCL 患者，但其余患者会因 R-CHOP 耐药而发生难治性或复发性疾病，且这些患者结局不佳，一线难治 DLBCL 患者中位总生存期 (OS) 仅有半年左右。

与标准R-CHOP相比，将R改为新型抗 CD20 抗体奥妥珠单未改善无进展生存期 (PFS)，此外在 R-CHOP 基础上加入多种新型靶向药物（R-CHOP +X），包括来那度胺、硼替佐米和伊布替尼等，与 R-CHOP 相比它们在随机2/3期试验中均未改善结局。一项 polatuzumab vedotin 联合 R-环磷酰胺、多柔比星和泼尼松的 III 期研究中，与 R-CHOP 相比，PFS延长（HR= 0.73，P= 0.02；2年PFS 76.7% vs 70.2%），但仍无 OS 获益。

阿替利珠单抗是一种靶向程序性死亡配体 1(PD-L1) 的人源化免疫球蛋白 G1 单克隆抗体，在多种肿瘤类型和血液恶性肿瘤中显示出良好的抗肿瘤活性。此外临床前研究和1期临床研究表明，靶向治疗和联合PD-1 抑制可带来任一单药均未达到的持久缓解，从而可能增强治疗活性；例如一项抗体帕博利珠单抗联合 R-CHOP 的 I 期研究中，初治 DLBCL 患者的2年 PFS 率为83%。

因此，纪念斯隆凯特琳癌症中心Anas Younes教授等假设，在 R-CHOP 基础上加用阿替利珠单抗 (atezo-R-CHOP)可增强抗肿瘤免疫激活，产生稳健且持久的抗肿瘤反应，有可能改善患者结局。并开展了一项Ib/II期研究，评估atezo-R-CHOP 诱导治疗后 阿替利珠单抗单药巩固治疗在初治 DLBCL 患者中的安全性和疗效，研究结果近日发表于《Blood Advances》。

研究设计

本研究是一项在初治 FL 或 DLBCL 患者中进行的开放标签、非随机、1b/2期研究，包括初始安全性导入期和扩展期；该研究还评估了阿替利珠单抗+奥妥珠单抗+苯达莫司汀（Atezo-G-Benda）和阿替利珠单抗+奥妥珠单抗+CHOP （Atezo-G-CHOP）在滤泡性淋巴瘤 (FL) 患者中的安全性和疗效。本文仅报告了入组扩展期的初治DLBCL患者数据。

该研究入组条件包括年龄≥18岁、既往未经治疗的晚期DLBCL（定义为III 期或 IV 期伴IPI ≥2，或 II 期伴巨大肿瘤）、ECOG为0‒2。

诱导治疗包括：第1-8周期标准R-CHOP 治疗，然后从第2周期开始加入阿替利珠单抗1200 mg静脉 (IV) 给药（每3周一次）。诱导结束 (EOI) 时达到完全缓解 (CR) 的患者在每周期第1天（21天/周期）接受阿替利珠单抗1200 mg IV巩固治疗，持续17个周期。从第2周期开始加用阿替利珠单抗，是为了降低利妥昔单抗首次输注期间输液相关反应 (IRR) 增加的风险，与利妥昔单抗相关的 IRR 的发生率和严重程度随着第二次和后续输注而显著降低。

主要疗效终点是 EOI 时的 CR 率（改良Lugano 2014标准，PET-CT评估），次要疗效终点包括 EOI 时研究者评估的 CR 率（Lugano 2014标准）、IRC和研究者评估的 EOI 时 CR 率（改良 Cheson 2007 版标准）以及 IRC 和研究者评估的 EOI 时客观缓解率 (ORR)（Lugano 2014和改良Cheson 2007）。探索性疗效终点包括OS、PFS和微小残留病 (MRD)（通过二代测序）。

研究结果

患者

共42例 DLBCL 初治患者入组并接受 R-CHOP 治疗，其中2例患者在开始阿替利珠单抗治疗前退出研究。如表1所示，52%的患者年龄≥65岁，62%为男性。大多数患者在诊断时为晚期（Ann Arbor III/IV期：95%），69%为高-中/高 (3-5) IPI 风险组，74%伴结外受累。

7例患者在 EOI 前中止研究治疗（AE，n = 4；PD，n = 1；其他，n= 2）；另外4例患者 (9.5%) 在 EOI 时中止 (PD，n= 2；PR，n= 2)。所有31例 CR 患者均开始巩固治疗，其中16例在巩固阶段停药（AE，n= 8；PD，n= 3；医生决定，n= 1；受试者退出，n= 4）。

临床疗效

中位随访32.3个月，中位治疗持续时间为11.1个月。初诊至治疗的中位时间为0.74个月。接受至少一剂阿替利珠单抗的患者在 EOI 时可评价疗效 (N= 40)。EOI 时的临床缓解率见表2。EOI时 IRC 通过 PET-CT 评估的 CR 率（主要疗效终点）（改良Lugano 2014 标准）为77.5%，10.0%的患者达到PR。EOI 时 IRC 评估的 CR 率（Lugano 2014 和改良Cheson 2007）分别为80.0%和77.5%，研究者评估的 CR 率为77.5% (Lugano 2014) 和75.0%（改良Cheson 2007），EOI 时相应的 ORR 范围为87.5%-90.0%。

第3年时，研究者评估的 PFS 和 OS 率分别为77.4%和87.2%（图1）。

探索性分析

14/40例患者在 EOI 时 MRD 可评估（基线时阳性且 EOI 时有可用样本），基线时 MRD 阴性是患者在 EOI 时 MRD 不可评价的最常见原因。在 MRD 可评估患者中，13例患者在 EOI 时 MRD 阴性（10^-5灵敏度），其中11例 (84.6%) 经研究者和 IRC 评估为CR，1例 (7.7%) 为PR（表3）。EOI时 MRD 阴性的2例患者后来复发。

通过单克隆抗体 SP263 测定的 PD-L1 高表达 (IHC 2-3) 似乎与 EOI 时 CR 率显著改善无关。

安全性

安全性人群 (N= 42) 中所有患者均发生至少一次AE，32例患者 (76.2%) 发生至少一次3-4级AE。诱导治疗期内最常见的3/4级 AE 为中性粒细胞减少 (45.2%) 和发热性中性粒细胞减少 (11.9%)（表4）。共有15例患者 (35.7%) 因 AE 停药，包括6例患者 (14.3%) 在诱导治疗期停药（表4）。导致任何研究治疗中止的最常 (> 5%) 报告 AE 为中性粒细胞减少和脂肪酶升高（各7.1%）。

最常见的所有等级 AE 为中性粒细胞减少 (52.4%)、便秘 (42.9%) 和疲乏（40.5%；表5）。

在17例患者 (40.5%) 发生阿替利珠单抗相关的特别关注AE (AESI)，大多数事件发生在巩固治疗期间 (28.6%)。最常见的阿替利珠单抗相关AESI 为脂肪酶升高 (9.5%)、淀粉酶升高 (7.1%)、甲状腺功能减退 (7.1%) 和胰腺炎 (4.8%)；在报告的17例 AESI 中，大多数事件（65%；包括脂肪酶和淀粉酶升高）在分析时是可逆的（表6）。

最常见的 SAE 为发热性中性粒细胞减少 (14.3%)，最常见的治疗相关 SAE 为发热性中性粒细胞减少 (7.1%)、感染性肺炎 (7.1%) 和IRR(4.8%)。共报告5例死亡 (11.9%)，其中4例死亡 (9.5%) 为 PD导致，1例5级事件 (2.4%)为 AE导致（未证实的进行性多灶性白质脑病，与 阿替利珠单抗和利妥昔单抗相关；该患者在发生 AE 时为PR）。

23例患者 (54.8%) 发生导致任何研究治疗给药中断的AE。按系统器官分类，最常 (≥20%) 报告的类别为血液及淋巴系统疾病 (23.8%)；导致给药中断的最常 (≥10%) 报告 AE 为中性粒细胞减少 (16.7%) 和外周感觉神经病变 (11.9%)。

结论

对于初治 DLBCL 患者，在 R-CHOP 治疗的基础上加如阿替利珠单抗，EOI 时 PET-CR 率高达77.5%，ORR为87.5%，并且atezo-R-CHOP 联合治疗的总体安全性特征可控。但阿替利珠单抗联合 R-CHOP似乎会引入了通常与 R-CHOP 不相关的AE，而与阿替利珠单抗的已知安全性特征一致，包括淀粉酶和脂肪酶升高、胰腺炎和甲状腺功能减退症。

总的来说，本研究在初治 DLBCL 患者中证实 atezo-R-CHOP 联合治疗可提供持久的临床活性，安全性特征与各药物的已知毒性一致。

参考文献

Anas Younes,et al.Safety and efficacy of atezolizumab with rituximab and CHOP in previously untreated diffuse large B-cell lymphoma.Blood Adv . 2022 Oct 26;bloodadvances.2022008344.