三种不同疾病引起肺动脉高压的转录组学比较

肺动脉高压（PAH）的特征是与多种临床疾病相关的心血管疾病，导致肺血管阻力进行性增加并最终诱发右心衰竭。根据指南，PAH 因病因不同分为七类。众所周知，在各种相关疾病中，BMPR2等可遗传致病基因的突变可导致对特定PAH的可疑诊断，例如特发性或遗传性PAH。除了公认的遗传成分外，DNA 损伤、微小 RNA、细胞代谢和线粒体功能也有助于 PAH 的发展。这些分子机制的变化可导致 PAH 的相同组织病理学。可以观察到以下情况：炎症增加；肺动脉内皮细胞 (PAEC) 代谢失调或过度增殖；肺血管中肺动脉平滑肌细胞 (PASMC) 的转化表型、过度增殖和凋亡抵抗。尽管患者可以从针对血管收缩的治疗中受益，但 PAH 的死亡率在诊断后 1 年约为 2.8-21.2%。迄今为止，尚未系统分析PAHs与不同疾病相关的联合机制。

高通量“组学”技术（如 DNA 微阵列和下一代测序）的快速发展为采用计算系统生物学方法分析 PAH 提供了更多机会。 2004 年，一项基于微阵列的分析显示，106 个差异表达基因 (DEG) 集的表达模式可以高精度地区分 PAH 患者和正常患者。然后，基于机器学习的微阵列分析表明，低表达基因在预测和区分不同形式的 PAH 方面也非常有用。最近，PASMCs 的转录组学分析表明，与细胞增殖和有丝分裂相关的基因在 PAH 中增加。然而，迄今为止，大多数研究都集中在与单一疾病相关的PAH上。分析与不同疾病相关的PAH的分子共性将有助于我们更好地了解PAH。

与结缔组织病相关的肺动脉高压（CTD-PAH）和特发性肺动脉高压（IPAH）的关键候选基因和通路。基于公共微阵列数据集 GSE113439 进行了差异表达分析，确定了 1,442 个差异表达基因，其中 80.3% 被上调。随后，通路富集分析和蛋白质-蛋白质相互作用网络分析表明，“细胞周期”和“DNA 损伤”过程在 PAH 中显着富集。通过 qRT-PCR 验证了七个上调的候选基因（EIF2AK2、TOPBP1、CDC5L、DHX15 和 CUL1-3）和三个下调的候选基因（DLL4、EGFL7 和 ACE）的表达。此外，在体外肺动脉内皮细胞（PAEC）中鉴定了细胞周期相关基因 Cul1 和 Cul2。结果显示缺氧处理后PAECs中Cul2的表达增加。沉默Cul2可以抑制缺氧条件下PAECs的过度增殖和迁移。总之，根据生物信息学分析，我们的工作揭示了“细胞周期”和“DNA 损伤”过程相关基因和通路在与三种不同疾病相关的 PAH 中的表达显着失调。这种分子发现的共性可能会拓宽对 PAH 的遗传视角和理解。此外，沉默 Cul2 在缺氧条件下对 PAEC 显示出保护作用。该结果可能为肺动脉高压诱发的多种疾病提供新的治疗靶点。

文章出处：

Wang W. Comparative Transcriptional Analysis of Pulmonary Arterial Hypertension Associated With Three Different Diseases. Front Cell Dev Biol. 2021 Jul 15;9:672159. doi: 10.3389/fcell.2021.672159. PMID: 34336829; PMCID: PMC8319719.