帕金森病：想睡个好觉太难！

帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二大最常见神经退行性疾病，世界范围内65 岁及以上人群中有高达1％ 的患病率，而我国80 岁及以上的人群中患病率为1663/10 万，患病率随增龄而升高，而且男性显著高于女性。帕金森病的非运动症状主要包括睡眠障碍、感觉障碍、自主神经功能障碍和精神及认知障碍。这些非运动症状在整个帕金森病的各个阶段都可能出现，严重影响患者的生活质量，因此在管理帕金森病患者的运动症状的同时也需要管理患者的非运动症状。

帕金森病（PD）患者昼夜节律的改变不仅会影响睡眠-觉醒周期调节，同样会对非运动症状造成影响。帕金森患者常合并多种睡眠紊乱，包括睡眠结构异常、睡眠呼吸障碍及睡眠行为异常，其机制目前尚不清楚。目前的研究已有关于患者昼夜节律破坏的证据，并且确定了一些昼夜节律活动标志物，包括生物钟基因、褪黑激素、皮质醇，这可能从多种层面反映了昼夜系统的破坏。昼夜节律紊乱会增加老年人群帕金森风险。虽然褪黑激素和光疗法可能会对改善患者的昼夜节律和睡眠问题有一定作用，但仍需要进一步证据来证实。时钟基因是如何影响疾病的发生发展以及相关核心的时钟基因是否能够成为神经系统退行性疾病治疗的新靶点仍需要进一步探索。

睡眠障碍可能代表了PD的一种亚型，这些患者的睡眠中枢在疾病较早期就发生了进展性退行性病变。其病因可能包括：

• 高龄所致的年老化因素；

• 疾病本身影响睡眠中枢结构和递质，如帕金森病患者黑质多巴胺能神经元丢失，导致脑内递质失衡，可能是其生化基础；

• 夜间运动障碍；

• 抗帕金森药物的副作用。

帕金森病和RBD症患者通常会做生动的梦。梦的内容，即带有负面情绪的梦，似乎可以预测帕金森病患者的长期认知能力下降。帕金森病是由于多巴胺能神经元的破坏和α-突触核蛋白(称为路易体)的沉积而引起的神经退行性疾病。一般来说，帕金森病的诊断是围绕运动症状。然而，早期识别非运动症状，如自主神经功能障碍、睡眠障碍以及认知和精神障碍，对于PD的早期诊断越来越受到重视。RBD被描述为睡眠障碍，这是一种失去正常肌肉松弛的状况，导致人做出生动的梦，并且已经被认为与细胞间α-突触核蛋白的错误处理有关，导致神经退行性疾病，如PD。因此强调RBD作为帕金森病早期检测的前驱症状前运动标志物的重要性。

帕金森病影响大脑中释放一种叫做多巴胺的分子的神经元。多巴胺有助于调节我们的运动、情绪和睡眠。这些神经元的损伤会影响你的运动功能、思维方式和睡眠方式。超过75%的帕金森患者报告说他们有睡眠问题。有很多变化，但共同的问题包括睡眠中断和生动的梦。这种睡眠困难也会影响白天的功能，帕金森病患者经常报告白天极度嗜睡。另外，约35%的帕金森病患者伴随抑郁，31%的患者伴随焦虑，其中抑郁伴焦虑的类型居多，情绪也会对睡眠结构及周期的影响也需要关注。抑郁可以表现为“关”期抑郁，也可与运动症状无明确相关性。

睡眠障碍是最可疑的帕金森病早期症状。82%甚至98%的帕金森病（PD）患者有睡眠障碍主诉，既表现为失眠、早醒症状，又可表现为白天过度嗜睡症状。60%~98%PD患者存在失眠，其严重程度与疾病相关。15%PD患者可能有白天过度嗜睡（EDS），其中39%有发作性睡病的特征。睡眠障碍可表现为几乎每天晚上都会做梦，而且次日醒来回忆梦境时非常生动。睡眠当中喊叫、手脚乱动、踢蹬被子，甚至经常在睡梦中挥舞手臂打人、跌到床底下的情况经常出现，这被称为快动眼睡眠行为异常（RBD），是帕金森病的重要的早期表现。有RBD的人经过10年超过50%的人最终被诊断为帕金森病或类似的疾病如多系统萎缩等神经变性疾病。生动的梦是帕金森病的常见症状。像所有的梦一样，这些梦可能是愉快的，奇怪的，甚至是可怕的。它们也可能会扰乱你的睡眠。大多数梦发生在REM睡眠期间，尽管有些梦也可能发生在非REM睡眠期间。

由此可见，睡眠障碍在帕金森病中很常见，包括所有的睡眠障碍。一方面，帕金森病患者的睡眠和觉醒调节受到影响，导致疾病的发展，如失眠和白天嗜睡。而另一方面，睡眠期间对运动活动的控制受损，随后表现出睡眠障碍（主要是快速眼动睡眠行为障碍，但也有梦游和重叠睡眠障碍，尽管这种情况较少见）。据报道，不宁腿综合征在帕金森病患者中很常见，尽管在帕金森病患者中是否比普通人群中更常见尚未达成共识。与睡眠相关的呼吸障碍也是如此。

关于帕金森病患者睡眠障碍的诊断，主要挑战之一是正确识别白天过度嗜睡，因为存在许多潜在的混淆因素，例如有必要将睡眠相关的呼吸障碍与药物作用区分开来，并将不宁腿综合征与帕金森病特有的潜在模拟症状（如静坐不能、夜间腿痉挛、夜间运动功能减退、清晨肌张力障碍等）的伴随存在区分开来。快速眼动睡眠行为障碍的正确诊断也不总是容易的，应进行视频多导睡眠描记术，以排除睡眠呼吸暂停结束时的模仿性运动或睡眠中剧烈的周期性腿部运动。

治疗策略包括心理治疗、药物干预和物理治疗比如光疗法、重复经颅磁刺激（rTMS）。当抑郁影响生活质量和日常生活时，可加用DAs、抗抑郁药物包括五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、五羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）或三环类抗抑郁药（TCAs）。

1. 失眠

• 调整药物：加用左旋多巴控释剂、长效DA（罗替戈汀透皮贴剂等）。

• 规范服药时间（如司来吉兰早晨、中午服用，金刚烷胺在下午4点前服用）或逐渐减量、停用影响睡眠的抗PD药物。

• 睡眠卫生咨询。

• 加用安眠类药物（右佐匹克隆、褪黑素等）。

• 伴OSA的失眠患者，可选用CPAP。

2. 日间过度嗜睡（excessive daytime sleepiness，EDS）和睡眠发作

• 首先明确EDS的原因。如患者在每次服药后出现嗜睡，可调整药物将DA等药物减量。如因失眠或伴有OSA或伴抑郁等引起，则应对因治疗。

• 可试用莫达非尼。

3. 快速眼球运动期睡眠行为障碍（rapid⁃eye⁃movement sleep behavior disorder，RBD）

• 首先明确并去除潜在的影响因素（如SSRIs、SNRIs、TCAs、MAO⁃BI或苯二氮䓬类药物可能引起或加重RBD）。

• 可选用氯硝西泮、褪黑素或两者合用。

目前关于帕金森病伴焦虑的研究较少，常见的治疗方式包括抗抑郁药物、心理治疗等；对于帕金森病伴淡漠的治疗也缺乏证据充分的药物，DAs类药物吡贝地尔、胆碱酯酶抑制剂利伐斯的明可能有用。光疗法可能是用于治疗帕金森病的新颖非药理学干预疗法。帕金森病生物节律紊乱的相关特异性时钟基因的研究仍然很少。而且，帕金森病患者时钟基因表达异常的病理机制以及与神经系统退行性疾病的患病风险和疾病进展的关系还有待进一步深入研究。此外，时钟基因是如何影响疾病的发生发展以及相关核心的时钟基因是否能够成为神经系统退行性疾病治疗的新靶点仍需要进一步探索。

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