对于ARDS 定义、管理和有效个性化治疗的挑战

摘要：在过去的十年中，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的治疗在支持治疗和药物治疗方面都取得了长足的进步。 肺保护性机械通气是 ARDS 管理的基石。 目前针对 ARDS 机械通气的建议包括理想体重 4-6 mL/kg 的低潮气量 (VT)、平台压 (Pplat) < 30 cmH2O 和驱动压 (DP) < 14 cmH2O。此外，呼气末正压应个体化调整。最近，机械功和跨肺压等变量似乎有望减少呼吸机引起的肺损伤,优化呼吸机设置。对于严重 ARDS 患者，已有肺复张、血管扩张剂、俯卧位、体外膜肺和体外二氧化碳清除等抢救疗法。但是关于药物治疗，尽管进行了50多年的研究，仍未找到有效的治疗方法。然而，ARDS 亚表型的识别表明，一些在所有考虑ARDS 患者时未能提供益处的药物疗法，将这些患者分到特定亚群时却显示出了有益效果；例如，那些高炎症/低炎症的人。 本叙述性综述的目的是概述 ARDS 管理从机械通气到药物治疗（包括个性化治疗）的当前进展。

1.简介

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)首次被发现已有50多年，其发病率和死亡率仍然很高。 每年有超过 300 万人被诊断患有 ARDS。 重症监护室（ICU）重症患者的发病率为10%，死亡率为40%。

ARDS 是一种临床综合征，而不是一种疾病，其特征是弥漫性肺泡损伤、炎症、水肿引起气体交换障碍和氧合受损，导致急性呼吸衰竭。 一项针对 50 个国家的大量人口的流行病学研究报告称，ARDS 的识别率很低（约 40% 的患者延迟或漏诊）。 随着全球对ARDS的认识不断提高，ARDS并被认为是一种具有直接或间接原因的异质性临床综合征，具有广泛的临床表现和病理特征。ARDS人群的异质性使临床医生将注意力转移到可治疗的特征上，从而使精准医疗得到更好的理解和应用。

这篇叙述性综述的目的是评估 ARDS 机械通气策略和药物治疗的演变，并讨论个性化医疗时代寻找有效疗法的挑战。

2.ARDS定义的演变

重症 ARDS 的临床表现最初是在 1967 年根据 12 例报告进行定义，描述了临床表现和病理特征，如低氧血症、非心源性肺水肿、肺顺应性下降、呼吸做功增加以及正压通气的需要，与多种疾病有关，包括肺炎和败血症。 1994年，欧美共识会议首次就ARDS的具体诊断标准达成共识，并于2012年更新为柏林共识标准。 所谓的柏林定义根据缺氧程度将患者分为轻中重度，“轻度”（氧分压 (PaO2)/吸入氧分数 (FiO2) 在 200 至 300 mmHg 之间，伴有呼气末正压(PEEP)或持续气道正压(CPAP)≥5 cmH2O)，“中度”(PaO2/FiO2在100 ~ 200 mmHg之间，PEEP≥5 cmH2O)，“重度”(PaO2/FiO2≤100 mmHg, PEEP≥5 cmH2O)。 尽管柏林定义有助于在临床上对患者进行分层，但 ARDS仍是一种独特的异质性综合征，具有不同的病因和临床表现。 临床分类为“重度”ARDS（PaO2/FiO2≤100 mmHg，PEEP≥5 cmH2O）的患者在尸检时并不总是表现出弥漫性肺泡损伤的典型病理生理学特征。 同样，据观察，接受经鼻高流量氧疗的急性低氧性呼吸衰竭患者与接受有创机械通气的ARDS患者具有相同的生物标志物。一些研究调查了ARDS早期阶段自主呼吸下的柏林标准。在早期阶段，Coudroy 等人通过 PaO2/FiO2 < 300 和双侧肺部浸润识别了无正压通气的ARDS患者。ARDS最新定义的临床有效性尚不清楚，迄今为止根据该定义招募患者的试验常常未能找到有效的药物治疗方法。2015 年，Villar 等人针对机械通气患者提出了四类的新分类，发现PaO2/FiO2<150、PEEP 10cmH2O时，肺功能障碍程度存在异质性。24 h病死率在不同严重程度的4组间差异有统计学意义。然而，Caironi等人指出使用PEEP的程度会极大地影响PaO2/FiO2，从而使对ARDS严重程度的评估产生误导。作者建议继续使用5 cmH2O PEEP的柏林标准，以最小的偏倚风险更好地评估肺复张性和水肿。

用于定义ARDS的标准随着时间的推移而不断发展，但仍需要进一步发展，以确保该定义也适用于血气分析等资源无法广泛获得的低收入环境。Riviello 等人的基加利定义显示 4%的住院患者在不需要PEEP的情况下符合修订后的ARDS标准; 脉搏血氧饱和度与FiO2之比(SpO2/FiO2)小于等于315; 肺部超声检查或胸部X光检查显示两肺阴影。Kwizera 等人也支持这些发现。在精准医学时代，ARDS的未来将致力于识别可治疗的特征，从而关注ARDS的病因、生理学和生物标志物。

3.支持疗法

多年来，ARDS的治疗仍是支持性治疗，主要是保护性机械通气策略，旨在减轻呼吸机相关性肺损伤(VILI)。肺保护性通气是标准操作，肺保护性通气是标准操作，但使用神经肌肉阻滞剂和俯卧位是抢救策略。我们将详细讨论这些问题。ARDS患者机械通气的建议参数如图所示。

3.1潮气量

肺保护性通气的基础是ARMA试验，该试验表明，与较高的VT (10-12 mL/kg PBW)相比，低潮气量(VT 6 mL/kgPBW)可提高生存率。最近的试验和荟萃分析建议使用低VT;然而，低VT通气在ARDS的治疗中往往未得到充分利用。一项50个国家的多中心前瞻性观察研究，3022例ARDS患者，研究表明，只有60%ARDS患者被临床医生识别，至少三分之二的ARDS患者VT≤8 mL/kg PBW。一项对482名ARDS患者的研究发现，VT在6.5 mL/kg以上每增加1ml /kg, ICU死亡率增加23%。此外，与接受较高VT(8-10 mL/kg PBW)随后再降为较低VT的患者相比，从一开始就设定较低VT(6 mL/kg PBW)的患者，ICU死亡风险总体较低。这与ARDS Net试验相反，后者报道在最初48小时内进行高VT通气与医院死亡率增加无关。基于低VT和平台压（Pplat）的肺保护性通气应该在急诊科开始。研究人员发现，在急诊科实施ARDS方案--低VT和Pplat，可以提高在ICU使用低VT的概率，从而降低VILI的风险和死亡率。

目前的指南和临床方法建议根据患者和疾病特征进行个体化机械通气，VT为4 ~ 6 mL/kg，不超过8 mL/kg PBW，目标Pplat≤30 cmH2O，较高的数值会导致肺泡过度扩张，导致肺损伤和死亡。

3.2 呼吸末正压和肺复张

 PEEP的应用带来了诸如肺复张、减少肺内分流和增加动脉氧合等益处。也可以防止肺泡周期性开放和关闭造成的肺损伤，通过保持肺泡开放来保护患者免受呼吸机引起肺损伤，否则在呼气末，会出现肺不张或肺水肿。然而，PEEP也有不利影响，会增加吸气末容积，通过增加肺应力和应变增加容积伤和VILI的风险。PEEP 会降低心输出量，一定水平的 PEEP 可增加胸膜压和右心房压，从而减少静脉回流。 PEEP还通过缩小或闭塞肺泡间隔血管来增加肺血管阻力，从而增加右心室后负荷进一步减少心输出量。

有四项大型随机临床试验（ART、ALVEOLI、ExPress和 LOV 试验）比较了高PEEP与低PEEP，共纳入3264名患者，尽管试验表明高PEEP对危重患者生存有利，但所有试验均未能提高生存率。 有趣的是，ART 试验报告称，高 PEEP 水平的患者死亡率更高。这不仅与高 PEEP有关，同时还应用了肺复张（RM）。因此，为了评估PEEP的效果，需要监测其潜在的病理生理、呼吸力学和肺复张程度。有争议的解释可能是，在未选择的人群中应用PEEP，导致肺过度膨胀和肺损伤。此外，高PEEP还可能导致不利的血流动力学效应，增加分流、死腔、右心室后负荷以及减少心输出量。较高的PEEP可能导致肺泡位复张的假设并没有常被观察到，可能导致过度充气和肺顺应性降低。在constantin等人的研究中，作者根据肺形态调整了PEEP水平以及其他策略。对照组患者按照低PEEP和FiO2表，给予6 mL/kg PBW的VT和PEEP，并提倡早期俯卧位。研究组的局灶性ARDS患者根据影像学肺形态选择8 mL/kg VT、最低PEEP和俯卧位治疗。非局灶性ARDS患者接受肺复张、高PEEP和6 mL/kg的VT。这是一个尝试根据疾病模式个性化机械通气的例子。

一项包含4646例中重度ARDS患者的18项随机对照试验的荟萃分析显示，在特定人群中考虑较高的PEEP，高PEEP伴肺RMs可能增加死亡率。这凸显了个体患者对PEEP策略反应的异质性，以及对个性化PEEP方法的日益关注。到目前为止，我们仍然不确定哪种是设置PEEP的最佳策略，以及个性化的PEEP策略是否是更好的选择。近年来，人们开始讨论"保持肺休息、允许性肺不张和低氧"的概念。耗氧量(VO2)取决于输送量(DO2)，但荟萃分析并未证实实施该参数可以提供优势。然而，对于那些可能需要监测生理性死腔评估肺功能，来调整PEEP整体指标的ARDS患者，可能需要考虑心输出量的评估，静脉混合血（如果 ARDS 处于正常代谢反应下）、 PaCO2 Gap（ DO2 不足标志）和 PET CO2/PaCO2。

3.3驱动压和平台压

肺驱动压(∆P)代表VT与呼吸顺应性之间的商，可以通过床边监测的Pplat- PEEP轻松获得。∆P通过估计 VT 和呼吸顺应性（与肺通气相关），准确描述 ARDS 中的最佳呼吸力学。因此，驱动压代表 ARDS 中应变(VT/呼气末肺通气量)的简单估计。

ARDS 中“婴儿肺”被定义为肺实质中仍保持正常充气的部分，它的大小取决于 ARDS 的严重程度，并与静态肺顺应性有关。∆P取决于 VT 及不同 PEEP 水平下呼气末和吸气末的通气量和/或过度充气的通气量之间的相对平衡。

Chi-umello 等人回顾性分析了 150 例镇静和瘫痪的 ARDS 患者，在恒定的 VT 和呼吸频率 (RR) 下进行了 5 至 15 cmH2O 的 PEEP 试验，观察到在两种 PEEP 水平下，驱动压越高，肺应力和肺弹性越高。 研究报告了 ARDS 和脑损伤患者的驱动压与死亡率之间的关系，提示可以使用驱动压作为目标 VT 和 PEEP 维持低压力的重要性。 LUNG SAFE 研究表明，Pplat、PEEP 和 ∆P 与 ARDS 预后相关，∆P< 14 cmH2O 可以降低中重度 ARDS 患者死亡率。 Villar 等人最近的一项研究表明，与∆P相比，Pplat 是死亡率和结局更重要的决定因素。 一项涉及3500名患者的9项前瞻性试验的荟萃分析表明，即使使用肺保护性通气(Pplat≤30 cmH2O, VT≤7 mL/kg IBW)，∆P也是与ARDS患者生存率最相关的物理变量。综上，文献建议，DP 应保持在 13-15 cmH2O 以下，小潮气量，Pplat<30 cmH2O，及能保持氧合在可接受值的最低 PEEP。

3.4. 越慢越好

肺组织具有黏性阻力，这意味着在持续恒定应变中应力不是恒定的； 例如，当肺部保持一定容积时，跨肺压随着时间逐渐降低。组织变形可以表示为应变，其定义为 VT 与呼气末肺容积的比值。应变已被用来确定VT的安全阈值，以防止VILI。此外，“应变率”是肺应变随时间的变化，较长的时间与较低的应变率相关，较短的时间与较高的应变率有关。

这种机制可以在机械通气的所有组成部分中进行讨论，最令人感兴趣但从未考虑过的是改变呼吸机设置的时间。如前所述，通气参数并不总是考虑吸气和呼气的不同时间常数以及不同肺泡单位的不均匀性和异质性。 即使在健康的肺中，肺泡膨胀和收缩也会在不同的时间出现。 因此，吸气时间常数低时，肺泡容易膨胀，吸气时间常数高时，肺泡需要更多时间才能完全膨胀。 这反映出，在较高的呼吸频率时，即使是低时间常数，肺泡膨胀的时间也会缩短。呼吸频率经常被低估，但最近的研究表明它与死亡率和 VILI 相关。 考虑到所谓的肺应力变化，可以根据一段时间内VT或应变的改变速度，观察肺实质损伤。尽管细胞外基质需要一段时间的应力改变来减轻应变，但 VT 的变化通常是突然发生的。 研究发现，当适应时间较短而不是突然适应时，就会减轻肺损伤。 然而，适应时间越长，肺损伤越严重，这表明任何情况下都会引发有害应变，但使用较短的适应时间可以减少有害应变。RMs（肺复张）可以改善氧合，和呼吸力学有关，已被确定为VILI的潜在原因。RMs需要超过小气道的临界开启压力才能有效，而在非均匀肺中肺泡的恢复具有不同的时间常数，因此需要不同的时间打开每个肺泡单元。这凸显了快速增长与缓慢增长的重要性，气道压力和流量的突然变化会增加应力并加重肺损伤。气道压力逐渐增加与突然增加相比，VILI 更少。 在最近的一项荟萃分析中，与使用可接受的氧合为目标的 PEEP 策略相比，逐步增加 PEEP 和/或 RM 不会导致生存率下降或气压伤减少。 然而，脓毒症生存运动并不推荐使用逐步 RM，而是根据 ART 试验 和 PHEARLAP 试验的结果建议突然增加 RM。 关于 PEEP，最近的一项研究表明，持续充气后突然放气可能会发生肺损伤，这可能是由血流动力学损伤和肺微血管压力增加引起的。 同样，Rocha等人研究了PEEP骤降和缓慢下降，无论液体状态如何，PEEP骤降会导致明显的上皮细胞损伤并增加肺动脉压。文献中还有其他几个例子值得进一步讨论。总之，我们需要强调的是，呼吸参数的缓慢变化应该优于突然变化，以限制对肺的进一步损害。

3.5.机械功率

机械功率 (MP) 是指呼吸机为实现肺通气而传递给呼吸系统的能量，由VT、DP、RR、吸气流量和 PEEP 的综合作用决定，也是呼吸力学的决定因素（例如，呼吸系统弹性和气道阻力）。 MP 可能是肺保护性通气更准确的参数，它考虑了所有呼吸机参数的平衡性。MP 的计算使用以下公式： 在容量控制通气中，MP = 0.098 × VT × RR × (Ppeak,RS − ∆P,RS/2);； 在压力控制通气中，MP = 0.098 × VT × RR × (∆P,RS + PEEP)。一项观察性研究发现机械功率和死亡率之间不存在因果关系，并且根据依从性或通气良好的组织量标准化的 MP 与 ICU 死亡率独立相关。 在一般危重患者中，MP > 17 J/min 与较高的死亡率相关。 MP > 22 J/min 与 ARDS 患者 3 年死亡率和 28 天死亡率增加相关。 在最近的实验研究中，MP >25 J/min 比＜25J/min造成的肺损伤更严重，具有潜在致命性。 同样，在接受体外膜肺氧合 (ECMO) 治疗的患者中，前 3 天 MP > 14.4 J/min 是唯一与 90 天死亡率独立相关的通气变量。 然而，MP 的益处尚不清楚，其临床应用受到测量和解读的复杂性限制，其他变量（例如 DP）很容易在床边测量，也可以预测死亡率。 另一个有趣的新参数是 Costa 等人研究的公式： (4 × ∆P) + RR，与非ARDS的心脏骤停患者的死亡率（风险比 1.152，95% 置信区间 (CI) = 1.040–1.276，p = 0.006）和不良神经系统预后（比值比 1.244，95% CI = 1.015–1.525，p = 0.036)显著相关，与 MP 相比具有更好的表现。 尽管它具有潜在的优势，但仅作为与结果的观察性关联进行检测，值得进一步研究。这个公式最近在非ARDS的心脏骤停患者中进行了研究。在 Robba 等人的二次分析中，复合公式(4 × ∆P) + RR 与死亡率和神经系统预后不良独立相关。这表明，心脏骤停后，入院前 3 天的呼吸机设置（特别是∆P和RR）会影响患者 6 个月后的预后。

3.6. 其他通气模式

气道压力释放通气（APRV）是一种通气模式，通过持续提供气道正压促进自主呼吸，并通过短暂释放来增强通气。 患者在预定时间内，以 20-30cmH2O 的高压自主呼吸，根据呼吸系统弹性反冲逐渐降至低压，呼气流量维持在最大值的 25-50% 左右。 高压和低压通常根据P/V 回路设定。 在最近的荟萃分析中，这种新型通气方式在改善 ARDS 患者的氧合和缩短 ICU 住院时间上表现出良好的疗效。Zhong等和Sun等得出结论，与肺保护性呼吸机策略相比，APRV可提高依从性、氧合和血流动力学。此外，APRV 还可以降低死亡率、机械通气持续时间和 ICU 住院时间。动物模型表明，当 VT  6–8 mL/kg PBW、最佳 PEEP 和较高的自主呼吸总量（总通气量的 30%–60%）时，使用 APRV 可减少 VILI。 设定RR在控制通气率50%，或控制压力等于P高，APRV 的跨肺压似乎低于控制通气，避免 P0.1> 3–4 cmH2O。Saddy等人发现，与压力控制通气相比，不同的辅助通气模式可以改善肺功能，减少炎症。

与 APRV 相似，在实验模型中，APRV 期间的时间控制通气改善了肺复张和通气分布，从而减轻VILI、肺损伤和炎症。 然而，在设置 APRV 时，我们应始终牢记，现有的数据很少，APRV是一种压力控制通气方式，如果设置不当，可能会导致容积伤。 APRV的最佳靶点主要来自于临床前研究。 然而，在辅助机械通气期间，由于自主呼吸努力增加、患者与呼吸机不同步、呼吸钟摆和不均匀通气、肺泡水肿导致毛细血管灌注增加以及拉伸应力等因素，均可能导致VILI。 在自发吸气期间，拉应力和压应力都可能发生。 吸气后，胸膜压力降低，细胞外基质受到拉应力，毛细血管体积增大，同时也受到压应力，毛细血管体积减少。有证据表明，拉应力比压应力危害更小。

高频振荡通气 (HFOV) 是另一种通气模式，已在 ARDS 患者中进行了测试，结果却截然不同。 实际上指南并不推荐 HFOV，因为它可能会导致胸内压升高、心室前负荷血流动力学改变、气胸、气道阻塞、酸中毒和细胞损伤 。 使用它的潜在理由是 HFOV 可以限制 VILI，设定等于或低于死腔的 VT（高达 3 mL/kg），高 RR（约 150 次呼吸/分钟）和 5-60L/min的流速。 肺泡通气量：(f) × (VT) 2 ，保持持续的膨胀压力，有利于二氧化碳的排出。 尽管在ARDS 动物模型中证实了炎症减轻，ARDS 患者使用 HFOV 改善了氧合，但在没有严重低氧血症的患者中死亡率增加了。这可以用 HFOV 产生的潮气量来解释，它通常等于或低于死腔。肺部恒定的平均气道压力和高呼吸频率都有助于维持肺泡通气。指南建议仅在抢救治疗的情况下使用这种方式，或作为无法耐受高潮气量和压力支持的患者的研究。

3.7. 俯卧位

ARDS 患者俯卧位可改善氧合，增加肺复张潜力，减少肺泡过度扩张的区域，从而确保肺部通气更均匀，降低VILI。 来自 PROSEVA 试验的初步证据显示，俯卧位降低中重度 ARDS 患者（PaO2/FiO2 < 150 mmHg、FiO2 60%、PEEP 至少 5 cmH2O）死亡率，俯卧位至少16小时直至临床改善。这项研究中，俯卧位与第 28天死亡率的改善相关（16% vs 33%，p < 0.0001），这种情况在第 90 天持续存在（24% vs41%，p<0.0001）。 从 COVID-19 中了解到，俯卧位的反应取决于气体和血流灌注的重新分布。

目前国际指南建议，应在符合这些标准的36小时内尽早开始俯卧位，同时应用肺保护性通气策略。不采取俯卧位的部分原因是不良事件的担忧，如气管导管阻塞、压疮和丧失静脉通路。同时，俯卧位需要耗费大量资源，应由训练有素且经验丰富的团队来执行。Giani 等人最近的研究表明，在 ECMO 期间，俯卧位可以改善氧合，减少肺内分流，降低医院死亡率。

3.8. 体外膜氧合和体外二氧化碳去除

静脉-静脉（VV）-ECMO由于其相关并发症和有争议的证据，一直被认为是重症ARDS患者的抢救治疗。多中心 CESAR 试验比较了ECMO 与 ARDS 的常规治疗，结果显示只有 76% (n = 68/90) 接受了ECMO，但该组患者6个月时的主要结局生活质量有所改善。随后的EOLIA试验显示了死亡率改善的信号(相对危险度，0.76;95% CI,0.55-1.04,p = 0.09)，但未达到统计学显著性，随后的事后分析显示早期ECMO更有益。 一项个体患者数据荟萃分析显示ECMO组在90天死亡率方面有统计学显著的益处(相对危险度，0.75;95% CI,0.6-0.94,p = 0.013)。ECMO也被证明对COVID-19有效，来自5个国家的7345例患者的队列研究表明，与常规治疗相比，对于844例PaO2/FiO2<80 mmHg患者，ECMO是一种可行的治疗方法，ECMO与死亡率降低相关(相对危险度，0.78;95% CI,0.75-0.82)。ECMO可能具有支持肺保护性通气和维持低∆P的能力，因为最近一项包括500多名患者的荟萃分析表明，ECMO治疗前3天的∆P与院内死亡率独立相关。

体外二氧化碳去除（ECCO2R）可以治疗低氧血症和高碳酸血症性呼吸衰竭。 ECCO2R 使用约 0.5-1.5 L/min 的血流量，可去除低流量 CO2 并控制 pH 值，同时避免 ECMO 的侵入性。 一些研究表明，ECCO2R 能够降低 MP 和 VILI，并维持氧合。高流量VV-ECMO采用的高流量(2 ~ 4 L/min)使得优化氧合和CO2去除更加困难。Bein等人比较了ECCO2R期间低VT通气(3 mL/kg PBW)与ARDSNet策略(6 mL/kg PBW)的差异，发现使用非常低的VT在ECCO2R期间进一步减少VILI的潜力更大。Morris等人得出结论，机械通气组和ECCO2R组的生存率没有显著差异，表明需要进一步的研究来证实ECCO2R是否对ARDS有效。最近对随机对照试验和观察性研究的系统回顾得出结论，尽管发现了关于肺保护性通气和VILI的积极见解，但仍缺乏证据来证实ECCO2R对ARDS结局的有益影响。

3.9. 液体管理

ARDS 的最佳液体管理仍不清楚。积极和保守的液体管理策略各有风险和好处。

FACTT 是测试保守液体策略对 ARDS 效果的决定性试验。 该试验根据中心静脉压（CVP）和肺动脉闭塞压（PAOP）的变化范围，采用主动利尿、输液、升压药和/或正性肌力药。一周后，发现保守复苏组和积极复苏组之间的累积液体平衡存在显着差异(−136 ± 491 mL vs 6992 ± 502 mL; p < 0.001)。 积极组的每日累积液体量与其他ARDS试验中的相似（ARMA和ALVEOLI试验第4天分别为4 L和6 L），符合常规治疗。研究发现60天死亡率没有差异（保守策略 25%，积极策略 28%，p = 0.30）。然而，与积极策略组相比，保守策略组的非呼吸机天数（14.6 ± 0.5 vs 12.1 ± 0.5，p < 0.001）和非ICU天数明显增多。尽管采取了积极的保守/去复苏策略，目标是 CVP 低于 4 mmHg，PAOP 低于 8 mmHg，但研究中保守组和积极组之间的器官衰竭并未增加。 此外，接受肾脏替代治疗的患者比例（保守组10%，积极组14%，p = 0.06）或接受肾脏支持的平均天数没有显着差异。自这项具有里程碑意义的研究以来，危重症治疗的实践发生了重大转变。这些结果表明，积极的液体管理可能会增加肺水肿、延长机械通气天数以及 ICU和住院时间，对 ARDS 患者的危害更大。防止液体过负荷可能会改善预后，主动去复苏可能会减轻与过量静脉液体相关的肺损伤，而不会影响器官灌注。

不同的ARDS表型对液体管理的反应可能不同。 最近对 FACTT 试验的二次分析表明，低炎症和高炎症表型在液体反应性方面可能不同。在这研究中，亚表型 1 以低炎症为主，白人患者比例较高，而亚表型2以高炎症和低血压为特征。 根据亚表型，对不同液体策略的两种不同反应与结果有关（p = 0.0039）。 在亚表型1中，积极液体策略的死亡率为26%，而保守策略的死亡率为18%。在亚表型 2中，积极液体策略的死亡率为40%，而保守液体策略的死亡率为50%。因此，确定每个患者的最佳容量状态并根据亚表型个性化患者的治疗至关重要。

4. ARDS 的药物治疗

近年来，一直在研究针对ARDS的病理生理机制和疾病不同阶段的多种治疗方法。研究表明有几种药物可以修复或限制肺泡上皮损伤、炎症和免疫反应，减轻水肿和纤维化、避免血管重塑、改善血管通透性和内皮细胞损伤。尽管研究ARDS的有效药物治疗已有数十年，由于临床实践中探索的药物疗效有限且临床试验失败，ARDS的治疗仍以支持治疗为主。 表 1概述了 ARDS 研究中主要药物的作用机制及其目前使用情况。

4.1神经肌肉阻滞剂

神经肌肉阻滞剂(NMBAs)在ARDS的研究中得到了广泛的关注。它们的使用总是与镇静剂和镇痛剂相关，以维持深度镇静下的肌肉瘫痪状态，并保证患者的被动机械通气。然而，最近，初始ARDS治疗的最终目标是提供早期主动呼吸，从而减少肌肉消耗和改善氧合。尽管研究已证实NMBAs在减轻重度ARDS患者为改善氧合的积极努力方面具有优势，但荟萃分析显示，目前仍未对早期持续输注NMBAs或其他相对较轻镇静的策略仍未达成共识。研究发现，在使用48 h时，NMBAs似乎可以改善中重度ARDS的氧合、降低气压伤的风险，但对降低死亡率、无通气天数和机械通气时间方面没有明显的益处。最新的指南总结认为，对于早期和严重的ARDS，在深度镇静、有创机械通气和48h内需要俯卧位的情况下应考虑使用NMBAs，但没有证据支持在ARDS中常规和早期使用NMBAs。

4.2皮质类固醇激素

皮质类固醇激素在ARDS治疗中的作用仍存在争议。据推测，它们强大的抗炎作用在ARDS中具有益处。此外，COVID - 19大流行期间的实质性进展证实了糖皮质激素对严重COVID - 19 的ARDS患者的潜在益处。ARDS研究关于类固醇应用效果的探讨涉及了不同的类固醇类型、剂量、启动时间和治疗时间等。在ARDS的早期和晚期，相关研究都对甲泼尼龙的使用进行了测试，但没有表现出明确的益处。在最近的一项试验中，Villar等人证实了地塞米松（而不是甲泼尼龙），可提高患者存活率。在DEXA- ARDS试验中，地塞米松20mg/次，1次/d，连用5d后改为10 mg/次，1次/d，连用5d，可显著增加无通气天数，并降低60 d病死率。最近，一项来自8个RCT的荟萃分析表明，使用皮质类固醇激素有降低死亡率的益处。然而，糖皮质激素不能被认为是ARDS患者的常规治疗，ARDS患者之间反应的异质性是对这种治疗反应不确定的可能原因。

4.3阿司匹林

阿司匹林是血小板环氧化酶的非选择性抑制剂，调节炎症反应。阿司匹林通过核因子(NF)- kβ信号通路来抑制肺部炎症从而减轻高氧诱导的ARDS。LIPS - A试验将阿司匹林作为ARDS演变过程中的预防性治疗进行了试验，结果显示阿司匹林并没有降低ARDS的发生率，也没有减少呼吸机使用天数、ICU住院时间和生存率。目前尚无研究调查阿司匹林在已经确诊的ARDS患者中的应用。然而，在这项试验中，发生ARDS的患者数量较少，疾病演变的风险也较低。目前有2项研究结果尚未发布：STAR 2期试验(NCT02326350)和ARENA试验(NCT01659307)。

4.4干扰素

干扰素(interferon，IFN )是一种作用于血管内皮的抗炎细胞因子。已有2个试验检测了干扰素- β的作用，但结果截然不同。一项1期试验证实了干扰素- β的疗效：有效降低了28天死亡率，改善了气体交换。INTEREST第3阶段试验在检测干扰素- β时发现患者无呼吸机使用天数和死亡率并没有得到改善。然而，单独使用干扰素- β的效果并没有与那些接受糖皮质激素治疗的患者分开，这可能产生了潜在的偏倚。

4.5维生素

相关研究已经测试了维生素D和C已经在ARDS中的应用。维生素D对先天性免疫和适应性免疫具有免疫调节作用，而维生素C可减弱促炎细胞因子的表达，抑制核因子kβ。两种维生素的给药方式在ARDS患者中均显示阴性结果。VINDALOO试验表明，维生素D并没有降低炎症调节生物标志物。此外，在非ARDS患者(VIOLET试) 中，其也没有改善90天死亡率。关于维生素C，CITRIS - ALI 2期试验发现——与安慰剂相比，高剂量维生素C输注并没有显著限制96 h的器官衰竭发生或改善炎症生物标志物水平。目前仍有3个检测维生素C的试验正在注册(NCT04411160、NCT03780933、NCT04404387)。

4.6他汀类药物

他汀类药物因其具有抗炎和免疫特性，目前在ARDS研究中得到检验。HARP试验证明辛伐他汀可以减轻炎症和器官功能障碍。然而，麦考利等人的研究发现并未减少患者呼吸机使用天数。根据个体化医学，在HARP- 2试验的二次分析中，作者发现不同ARDS亚型对药物治疗的反应不同——与低炎症亚型相比，辛伐他汀改善了被归类为高炎症亚型的患者的生存率。这些发现支持我们在临床中使用个性化的治疗方法。当对HARP- 2试验按亚型重新分析时发现，辛伐他汀的使用，可以改善具有较高炎症生物标志物的患者生存率。在SAILS试验中，瑞舒伐他汀没有改善结局，该研究也因无效而停止。2016年，Dinglas等对SAILS试验的患者进行了为期1年的随访评估。他们发现瑞舒伐他汀组和安慰剂组的累积生存率没有显著差异。使用瑞舒伐他汀与安慰剂相比，在SF- 36身体功能测试、6 min步行试验、心理健康和其他功能结果方面，存活者表现出明显的身体功能和精神状态的损害，但除此之外并没有额外获益。尽管有这些负面的研究结果，乌司他丁仍表现出抗炎作用和抗氧化特性。最近的两项关于他汀类药物的荟萃分析证实了他汀类药物在死亡率、机械通气时间、ICU住院时间、器官衰竭和需要机械通气方面的益处。NCT02895191试验目前正在进行中，将提供更多关于乌司他丁的信息；NCT03089957试验也在进行中——其比较了乌司他丁和常规ICU护理在有ARDS风险的患者中的应用。遗憾的是，关于他汀类药物的应用目前仍然没有明确的推荐，因为某些试验使用了与健康人相同的剂量，这可能限制了在危重症患者中的有效性。

4.7 N-乙酰半胱氨酸

N-乙酰半胱氨酸(NAC)是一种抗氧化剂，可改善患者氧合、减少呼吸机支持的天数。然而，NAC对低氧血症的潜在优势并不总是能得到临床试验的证实。此外，多年前，Moradi等发现其可以显著降低死亡率。然而，NAC相关研究年代久远，并且在ARDS的管理方面多年来发生了一些变化，从而限制了其在现代的适用性。最近，Taurear等研究了NAC在轻中度COVID - 19 ARDS患者中的应用，发现与安慰剂相比，NAC组的28天死亡率没有降低。未来需要采用现代研究设计的临床试验来进一步验证，且需考虑到新的ARDS定义和患者的不同亚型。

4.8 β-受体激动剂

β-受体激动剂是支气管扩张剂类药物，由于其抗炎特性，且可以清除肺泡内的液体而被提出用于ARDS的治疗。β-受体激动剂的主要作用是改善ARDS患者的氧合，但可改善预后的证据很少。BALTI- 2试验比较了沙丁胺醇和安慰剂，研究没有表现出统计学差异。目前尚无正在进行的试验。有效识别可能从气道廓清中获益的患者可能是新试验中评估β-受体激动剂真实疗效的一种策略。

4.9西维来司他

西维来司他是一种中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，通过降低肺气道压力和肺血管通透性起作用。西维来司他在ARDS患者中的主要发现是氧合和炎症的改善。然而，在STRIVE试验中，发现了使用其可增加患者死亡率的趋势，试验也因此过早停止。一项荟萃分析证实了其改善气体交换的潜在益处，但没有关于降低死亡率的证据。这可能是因为死亡率不是这些试验的第一目标，这表明需要开展新型的靶向临床研究。

4.10 血管扩张剂

吸入一氧化氮(iNO)、前列腺素和前列环素已经在ARDS患者中进行了测试，研究展示出了不同的结果。指南建议在严重ARDS发生严重低氧血症的情况下，哪怕使用了其他补救措施（例如，俯卧位通气），仍可考虑使用iNO，并且可能作为ECMO的桥梁治疗。尽管iNO在改善氧合方面的益处已得到证实，但尚无关于改善临床结局的确凿证据。与一氧化氮类似，前列腺素和前列环素具有舒张血管的特性。最近的一项试验证实，使用曲前列尼尔并没有有效改善患者氧合或临床预后。雾化吸入前列环素在肺血管舒张和改善氧合方面表现出与iNO相似的疗效。一些试验已经结束并正在等待结果发布：一个研究前列环素与生理盐水相比对氧合和肺动脉血管舒张的影响(NCT00314548)，另一个研究伊洛前列素与安慰剂相比对死亡率和氧合的影响(NCT03111212)；研究前列地尔对ARDS ECMO患者氧合和血管血栓影响的研究目前也正在进行中(NCT02895373)。

4.11 表面活性物质

表面活性物质通过降低肺泡表面张力，从而防止肺泡塌陷，限制肺水肿。表面活性物质还具有抗炎和抗菌性能。关于表面活性物质对ARDS死亡率影响的研究结果多年来一直相互矛盾，最近的一项荟萃分析得出结论——使用表面活性物质并不能改善患者死亡率和气体交换。除此之外，表面活性剂还可能引起低氧血症和低血压。有两个正在进行的二期试验(NCT00215553和NCT00682500- CARDS试验)比较了钙表面活性剂和安慰剂对患者90天死亡率和机械通气时间的影响。

4.12索那肽

索那肽（AP301）是一种吸入肽，可减少血管外肺水，激活上皮钠通道，从而改善肺功能。在临床前研究中已显示出良好的疗效。目前有一项第二阶段试验(NCT03567577)研究了吸入三种不同剂量的索那肽与安慰剂相比对全因死亡率的影响。

4.13 度马莫得

度马莫得是一种p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂，可以抑制促炎细胞因子的释放。Christie等人发现持续输注度马莫得后显示出抗炎活性；Yang等对度马莫得预防ARDS风险患者的药动学和药效学性质进行了测试，但未发现有改善。目前没有其他试验正在进行中。

4.14 角质细胞生长因子和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子

角质细胞生长因子(Keratinocyte growth factor，KGF)是成纤维细胞和T细胞的产物，具有抑制细胞凋亡和促有丝分裂的作用。有两个相关试验评估了KFG的作用，但未发现其在减少白细胞浸润或炎症方面的功效。在KARE试验中，KFG并不能改善气体交换和临床结果，死亡率甚至高于预期，提示存在潜在的危害。

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子在临床前环境中显示出较有前景的结果——其可以刺激肺泡上皮细胞的成熟。然而，在关于降低呼吸机使用天数和死亡率的临床试验中并未证实其获益。目前有一项比较粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和安慰剂的试验正在进行中。

4.15 雾化肝素

雾化肝素具有溶解血栓和限制肺泡纤维蛋白沉积的功效，这可能是导致低氧血症和肺泡毛细血管通透性改变的原因。一项3期试验检测了雾化10天25 000 IU(Q6h)普通肝素与安慰剂的效果，发现患者日常体力活动没有改善，但肺损伤的进展有所减轻。一项试验(NCT03465085)正在测试每4小时雾化肝素10，000 IU与每4小时雾化链激酶25万IU和安慰剂对气体交换的影响。此外，没有进一步的试验计划。

4.16 间充质干细胞和多能祖细胞

间充质干细胞( Mesenchymal Stem Cells，MSCs )，由于其具有调节免疫反应和减轻肺损伤的潜能，在临床前研究中显示出良好的结果。一项第一阶段的临床试验证明了MSCs的安全性。然而，28天死亡率在组间并无明显差异。调整APACHE Ⅲ评分后，死亡风险比为1.43 ( 95 % CI , 0.40-5.12 , p = 0.58)。中重度ARDS患者静脉输注1剂MSCs是安全的。需要更大规模的试验来评估MSCs疗效与可行性，但迄今为止，MSCs的明确益处尚未得到证实。另一项关于MSCs安全性和临床改善的试验已经终止(NCT02804945)。

最近一项来自Bellingan等人的1/2期试验(MUST-ARDS)评估了静脉注射多能成体祖细胞在中重度ARDS患者中的安全性和耐受性。在第二阶段试验中，在ARDS诊断的96 h内，将输注多能成体祖细胞与安慰剂进行比较：细胞组28天死亡率为25%，安慰剂组为45%。此外，与安慰剂组相比，细胞组28天内脱离ICU和无需呼吸支持治疗的天数更长。

5.为什么药物治疗在ARDS中失败? 个体化医疗的重要性

多年来，支持治疗在 ARDS的治疗中取得了一些积极的成果。然而，药物疗法并未表现出类似的益处，这可能归因于疾病的异质性。目前关于ARDS临床试验设计的认知表明，旧试验中对该疾病的认识不准确且不及时：所调查的有ARDS风险的患者与已确诊ARDS的患者在选择测试药物时没有考虑病因，没有重点关注患者异质性（不同的表现、不同的表型和基因型）或治疗方法的异质性（不同国家的护理标准可能不同），并且没有应用新颖的试验设计（例如，贝叶斯分析、平台试验、适应性试验等）。当考虑到 ARDS 的异质性时，测试药物取得了一些积极的结果，而在以前的研究中却未能证明这些药物的疗效。一组研究人员重新分析了5项针对成人患者的随机对照试验、1项针对儿科患者的随机对照试验，以及2项原始结果为阴性的观察性研究；其使用基于机器学习模型的新方法，通过对ARDS进行亚表型分析发现了失败疗法的疗效。通过这种方法，研究人员发现了两种亚表型：高炎症和低炎症。Liu等人对ALVEOLI 试验的二次分析表明，表型I (实验室异常值较少,器官功能衰竭较少)的患者在高PEEP策略下可更早脱离呼吸机支持并尽早转出ICU。然而，在LIVE研究中，Constantin等并没有证实根据CT确定的肺部形态定制的个性化机械通气策略与更好的生存率有关。Calfee等在对HARP-2试验检测辛伐他汀效果的再分析中发现，在高炎症表型中使用辛伐他汀可以获得更高的生存率。在对FACTT试验的二次分析中，保守或自由的液体策略根据表型不同产生了截然不同的结果。然而，当根据表型测试瑞舒伐他汀时，却没有发现差异。在分析FACTT 队列时，保守液体策略与表型 II（较高的白细胞计数、心率、RR、较低的收缩压和较年轻的年龄）的死亡率改善相关，但对表型 III（年龄、血清肌酐、血尿素氮水平升高以及血清碳酸氢盐水平降低）患者具有相反的效果。然而，当使用潜在类别分析方法重新分析SAILS研究时，在亚型范围内并没有发现有益的影响。这就提出了亚表型ARDS的分型方法是否应该改进的问题（见图2）。

通过仔细检查纳入临床试验的候选者，并将ARDS危险因素、表型和生物学途径作为研究设计的一部分，可能会提高所研究的治疗方法的有效性，同时有望避免过早地丢弃潜在有用的治疗方法。因此，根据亚型、内型、表型和生物标志物对ARDS危重症患者进行分类可能是非常有益的。对于晚期癌症患者，这种方法已经有效。然而，这种策略的易操作性可能受限于危重症患者是最难分层的人群之一，这是由于并存的潜在过程和疾病本身所导致的。ARDS临床试验设计方法学需要重新考虑。在ARDS中实施临床试验可能得益于以下策略：(1)确定合适的患者子集；(2)临床试验富集策略（例如，"实际充实"——如选择无疑会坚持治疗的患者，不服用任何其他类似的药物，不太可能死于其他疾病；"预后富集"——如识别高危患者；"预测富集" ——如选择可能对治疗有反应的患者）；(3)确定用于患者选择的生物标志物、危险因素、表型和内分型；(4)将生物标志物纳入临床研究的目标；(5)采用自适应随机化策略；(6)开发具有新的有趣的统计分析的机器学习模型；(7)采用临床前模型，能更准确地复制ARDS；(8)选择合适的患者。

6 .未来方向

关于支持治疗的一些问题仍未解决，包括使用自主呼吸，限制自主呼吸患者的潮气量(VT)，根据肺容量设置VT，根据灌注设置PEEP，非同步最小化以改善预后，机械功与预后的关系，更高的PEEP不劣于俯卧位，APRV用于常规机械通气，ECCO2R用于促进超保护性肺通气或促进自主呼吸，或扩大VV- ECMO在非常严重的ARDS病例的使用等等。所有这些都将在未来进行研究。

在药物治疗方面，潜在类别分析和生物表型的鉴定似乎有希望为ARDS的未来寻找有效的治疗方法。另一个新的前沿领域是组学方法。然而，在床旁应用仍有困难，需要进一步研究。个性化医疗在真实世界中很难实现。在设计临床试验时，应考虑几种策略，以检验个性化方法的疗效。目前仍然存在一些问题：(1)如何更好地选择患者；(2)如何快速方便地测量读出参数；(3)如何分配患者的治疗方案；(4)如何获得快速可行的生物标志物试剂盒；(5)如何实施临床管理与关怀。

7.结论

尽管从ARDS的首次定义到现在已经过去了50余年，并进行了多次试验，但目前我们还没有一种有效的药物治疗方法。ARDS在精准医学时代的未来将致力于识别可治疗的特征，从而寻找ARDS的病因、生理和亚型。生物标志物和多组学方法是潜在有利的策略，未来需要开展进一步研究。