Critical Care Medicine：ARDS亚表型之肺泡灌洗液生物标志 物谱

翻译 姜超云/彭志勇 武汉大学中南医院

审校 廖雪莲 四川大学华西医院

目的：我们试图确定与血浆生物标志物及死亡风险相关的高炎症/低炎症急性呼吸窘迫综合 征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）支气管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中的生物标志物是否也有差异。然后我们描述了源于BALF生物标志物的新亚型 与高炎症/低炎症ARDS之间的关系。

设计：Omega-3脂肪酸对ARDS的治疗作用随机对照研究的二次分析。

地点：五个北美重症监护病房。

患者：ARDS发病48小时内进行有创机械通气成人（n=88）。

干预措施：无。

测量和主要结果：我们使用先前验证的logistic回归模型将57名患者归类为低炎症组，31名患 者归类为高炎症组。在所分析的14项BALF生物标志物中，白介素-6和粒细胞集落刺激因子在 高炎症性ARDS患者中高于低炎症性ARDS患者，尽管在多重假设检验中差异不强。然后，我 们对14个BALF生物标志物进行了一个新的潜在分类分析，以确定肺泡生物标志物区分的两 个类型。第2类患者（n = 63）的IL-6、von Willebrand因子、可溶性程序性细胞死亡受体-1、中性 粒细胞百分比及其他炎症标志物均显著高于第1类患者（n = 25）。源于BALF的类别与血浆标 记的高炎症和低炎症类别重叠程度很低，血浆标记的两种类别绝大多数属于BALF分类的第2 类，并且具有高BALF生物标志物的特征。此外，源于BALF的类别与肺部疾病的临床严重程度 相关，第2类表现出较低的氧合指数和较高的通气参数，这与血浆标记的类别不同，后者仅与 非肺器官功能障碍有关。

结论：高炎症性和低炎症性ARDS亚型在肺泡生物学特征上没有显著差异。使用BALF测量鉴 定ARDS亚型是一种独特的方法，可以补充从血浆中获得的信息，有可能为肺靶向治疗试验 提供丰富的信息。

专家述评

急性呼吸窘迫综合征亚型区分，路在何方？

姜超云/彭志勇 武汉大学中南医院重症医学科

急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是一种临床综合征，而不是一个单一的疾病；因此，ARDS患者的 病理生理、临床、影像学和生物学表型具有很大的异质性。这种异质性已被认为是有效治疗的潜在障碍，因此对ARDS进行病理生理学 的亚型区分并进行精准治疗是未来方向，其中临床特征加上生物标志物的测定有助于区分不同的ARDS的病理生理学特点，并探索其 肺损伤发展的细胞和分子机制以及治疗策略。但目前所谓的高炎和低炎ARDS是基于血浆生物标志物水平来划分的，一些学者认为血 浆生物标志物测定的是全身炎症反应程度，但肺泡区域的表达水平尚不清楚。且前期研究表明由血浆标志物区分的亚型在肺泡炎性 介质和肺部微生物群的选定关键特征上没有显示出显著差异，并且和临床结局没有相关性。本研究通过BALF检测的肺泡生物标志物 以获得新的ARDS亚型有助于识别具有与肺损伤和临床严重程度呼吸衰竭相一致的肺泡生物标志物的患者亚群，可能能够指导未来 ARDS精准临床试验的设计，但该研究是二次分析，缺乏前瞻性研究及外部验证，且样本量限制了准确比较临床结果或治疗反应的能 力。在未来的研究中，应探讨如何进一步整合BALF与血浆的生物标志物和临床数据来区分ARDS亚型，并关注研究模型向临床精准治 疗的转化。

专家述评

马晓春 中国医科大学附属第一医院重症医学科

急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是一个临床综合征，患者病因不同、过程不同、治疗反应不同，表 现出明显的异质性，因此进行分型、分层以满足精准治疗是很有必要的。早在2014年Calfee等人依据血浆中炎症相关生物标志物的差 异，将ARDS分成“高炎症型”和“低炎症型”，但血浆中各指标更多代表肺外器官，肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage，BALF）则与肺部 病变严重程度相关更大，基于该研究在2014年ARDS亚表型的基础上，应用BALF中生物标志物的区别探讨两种分型。

研究结果提示“高炎症型”与“低炎症型”ARDS相比，两个亚表型BALF中生物标志物无差异。依据BALF中生物标志物将ARDS分 成两个新的类别，Class 2患者肺内中性粒细胞比例、总蛋白、炎症和内皮损伤的生物标志物水平更高，同时呼吸衰竭相关参数更差，表 现为氧合指数更低、肺损伤评分（lung injury score，LIS）更高、PEEP需求更高。对于肺外器官功能障碍的严重程度而言，两类患者 APACHE-II评分及病死率无差异。而依据血浆分子标志物分出的两个亚表型，呼吸衰竭相关参数无差异，但“高炎症型”APACHE-II评 分更高。从而证实根据血浆生物标志物进行的ARDS分型，更多代表肺外器官受累情况，并不能反映肺部病情的严重程度。

ARDS患者区分亚表型是精准治疗的基础，根据是否具有疾病特异性相关结局的高风险和/或可靶向治疗的共同生物学特征进行 分型似乎更合理。因此，相比于单独应用血浆标本，依据BALF中生物标志物分型更能代表肺部病变的特点，跟可能反映肺损伤和呼吸 衰竭严重程度，更有助于对ARDS亚表型的理解。未来的研究可考虑结合BALF、血浆检测及临床数据进行分型，应用基因组学、蛋白质 组学、转录组学和代谢组学可以提供更多的生物学特征，有助于ARDS患者分型进一步准确。

虽然近年来脓毒症及ARDS亚表型的研究被大家所重视，但离临床应用还有很大的距离，仍面临巨大挑战：

1.我们对ARDS等临床 综合征的生物学充分了解吗？这将会影响亚表型的划分和对治疗的指导价值；

2.亚表型能够成为临床工作的一部分吗？划分亚表型的 指标能否常规检测？这决定了亚表型的临床可执行性；

3.亚表型的稳定性？目前划分大多依据横断面研究，测算程序亦不是很成熟；

4.亚表型能给患者带来哪些益处？

目前划分出的亚表型均无定论，仍处于探索阶段，亦未转化为临床决策，且缺乏前瞻性验证，这也是 目前该领域面临的重大挑战之一。