药物临床试验研究参与者知情同意权的保护

知情同意权是药物临床试验中研究参与者的基本权利，国际条约与国内法律法规相继形成了基本的权利保护框架，但目前仍存在规范设置不健全、实务操作不完善等问题。为应对未来挑战，需要进一步完善立法、规范告知程序、改进告知内容、拓展动态化告知方式、加强伦理审查，从而构建规范化与现代化的研究参与者知情同意权保护体系。

〔关键词〕药物临床试验；研究参与者；知情同意权；伦理审查

2000年,联合国经济、社会、文化权利委员会颁 布了《第14号一般性意见》,明确健康权的内容之一 包括未经同意不得强行试验的权利[1]。自此,研究 参与者知情同意成为医疗活动中毋庸置疑的基本 要求与最高准则[2]。临床试验会增加研究参与者本 不必承担的风险,保护知情同意权的意义在于让研 究参与者自主决定是否要承担这样的风险。国际 立法率先对研究参与者知情同意权保护作出原则 性规定,《中华人民共和国民法典》中明确了基本要 求,《药 物 临 床 试 验 质 量 管 理 规 范》(good clinical practice,GCP)的修订进一步形成了三位一体的保 障体系。但目前我国知情同意权的保护在立法体 系、告知义务履行、伦理审查等方面仍存在不足,因 此需要以问题为导向,补足权利保护短板。

1 药物临床实验研究参与者知情同意权保护的国际 立法

1.1 《赫尔辛基宣言》

1946年《纽伦堡法典》反思了法西斯开展的违 反人道主义的人体试验问题,将研究参与者知情同 意规定为人体试验的开展前提与重要原则。1964 年《赫尔辛基宣言》首次从责任主体、基本要求、例 外情形等方面对知情同意作出全面规定,虽未明确提出知情同意权的概念,但从三方面对该权利进行 了保护。其一,明确规定了权利主体为研究参与者 本人,义务主体为医生等专业人员;其二,通过发挥 伦理审查的作用、规范告知内容与形式,实现系统 的权利保护;其三,规定研究者要利用试验获得的 具有可识别性的人体材料或数据,必须获取单独的 知情同意。这将知情同意权的客体从研究参与者 的自主权与身体健康权扩展到个人信息权。

1.2 国际标准

2018年6月我国成为国际人用药品注册技术 协调会(TheInternationalCouncilforHarmonisation ofTechnicalRequirementsforPharmaceuticalsfor HumanUse,ICH)管理委员会成员,其发布的ICHGCP是全球范围内众多国家所接受与适用的临床 研究质量标准[3]。ICH-GCP在“4.8试验对象的知 情同意”中,专章对研究参与者知情同意保护作出 规定。我国2020版 GCP的修订以该规定为重要基 础,标志着我国临床试验开展标准进入与国际紧密 接轨的 新 阶 段[4]。

与 之 前 的 国 际 规 范 相 比,ICH GCP对研究参与者知情同意权的保护更加全面翔实:一是重视权利的持续性,研究者获取与知情同 意可能相关的新信息后,应当同步修改知情同意书 和其他相关材料,并且将修改后的文件反馈给研究 参与者;二是强调告知的完整性,知情同意的资料 应当明确具体、通俗易懂,不能用语言的模糊性来 减损研究参与者权益或免除研究者责任;三是扩展 了例外情形,规定了非治疗试验可以在未经研究参 与者本人同意而仅由合法可接受代表同意便可开 展的五个条件。

2 药物临床试验研究参与者知情同意权保护的国内立法

《中华 人 民 共 和 国 民 法 典》《中 华 人 民 共 和 国 医师法》《中华人民共和国药品管理法》等法律均对 研究参与者知情同意作了原则性规定,明确了临床 试验的审批与伦理审查要求,概括性规定了知情内 容与同意形式。《药品管理法实施条例》《药品注册 管理办法》《涉及人的生命科学和医学研究伦理审 查办法》(以下简称《审查办法》)等在此基础上细化 了相关要求。2020版 GCP详细规定了临床试验各 个阶段和各个主体的研究参与者知情同意权保护 责任,形成兼顾事前与事后的立体化、全方位的保 护体系。

2.1 知情同意权的界定 《中华人民共和国基本医疗卫生与健康促进法》 第三十二条明确规定了公民在医疗卫生服务中享 有知情同意权,《民法典》将对研究参与者知情同意 保护纳入“生命权、身体权和健康权”一章,凸显了 研究参与者知情同意权的法律保护。目前,我国法 律法规 尚 未 对 知 情 同 意 权 进 行 明 确 定 义。 根 据 GCP对知情同意的定义,知情同意权是指试验方充 分真实地向研究参与者告知与研究有关的信息后, 研究参与者出于自愿,自主作出是否参与试验的决 定的权利[5]。

需要注意的是,在主体范围方面,GCP 首次定 义了弱势研究参与者,从而可以对因特殊情况知情 同意权利受限、客观评判可能会受到不正当影响的 研究参与者的知情同意权进行特殊的保护。在医 药卫生领域,弱势群体主要包括三类:一是身体上 的弱势群体,如孕妇、儿童、绝症患者等;二是心理 上的弱势群体,如智力受损者;三是社会上的弱势 群体,如难民等[6]。弱势群体由于自由意志的妥协 和无法作出有意识的决定,在试验中更容易面临试 验信息获取少、自愿表达受限等权利保护困境。将 弱势研究参与者纳入 GCP的规定可与国际条约紧 密接轨,可以使知情同意权的保护更加完善、立体。

2.2 知情同意权保护的责任主体

GCP具体规定了临床试验三大责任主体在试 验申办、开展与结束的全过程中的知情同意权保护 责任。伦理委员会负责试验的伦理审查和伦理监 管,申办者负责试验发起、试验方案设计和管理,研 究者负责试验实施,三方形成互相协助又牵制的三 角关系[7],可以构建三位一体、贯穿全程的知情同意 权保护体系。

2.2.1 伦理委员会对研究参与者知情同意权的保护

伦理委员会审查是研究参与者知情同意权保护的重要屏障,其职责主要是审查获得和记录研究 参与者知情同意所用的方法及材料,其中重点审查 知情同意书中补偿信息缺少或不详细等问题。GCP 中特别规定了伦理委员会对弱势研究参与者知情 同意权的保护职责:一是对于弱势研究参与者,伦 理委员会可以要求提供知情同意书内容以外的资 料和信息;二是应当审查试验方案中紧急情况下无 法签署知情同意书的条款,是否充分考虑并符合伦 理规范与法律规范,不侵犯弱势研究参与者权益; 三是应当审查弱势研究参与者的参与是否受到不 正当影响,以及知情同意书中是否存在使研究参与 者放弃权益或为责任主体免责的内容。通过以上 规定,可以对弱势研究参与者的知情同意进行形式 上与实质上的伦理审查,更好地保障其自主决定权。

2.2.2 研究者对研究参与者知情同意权的保护

其一,告知程序。研究者实施知情同意应当遵照 《赫尔辛基宣言》的伦理原则,并符合 GCP第二十三 条第十四款的具体规定,其内容与ICH-GCP 基本 一致。重点是加强全过程保护,避免知情同意成为 一次性责任,如有关于试验的新信息或新进程、不 良事件的发生等都应当告知并记录,如有必要则签 署新的知情同意书。 其二,告知内容。《民法典》《药品管理法》要求 告知内容应当包括试验目的、用途、风险等详细情 况。2020版 GCP在此基础上参照ICH-GCP4.8.10 的规定,将2003年 GCP中的五项告知内容扩展到 二十款应当提供的资料。扩展主要从三方面细化 了要求:① 明 确 告 知 试 验 基 本 内 容,如 预 期 花 费; ②全面告知试验风险,如现有治疗方案以及研究参 与者不能获益的可能性;③重视研究参与者的权益 及保障,如研究参与者身份的保密、新安全信息的告 知、权益咨询人员的信息等[3]。 其三,告知主体。GCP强调保护研究参与者本 人的知情同意权,降低了无行为能力人与儿童监护 人的知情同意权限。以儿童为例,虽然其民事行为 能力有瑕疵,但对于临床试验而言,只要儿童表示 反对,监护人的知情同意无效,只有在极为特殊的 情况下才能参与试验。而且如果儿童具有相应的 知情同意能力,就需要由本人签署同意书,从而完 全保护与尊重研究参与者本人的自主权。因此,无 行为能力人与儿童对受试信息的获取与同意与否 的意思表达均得到2020版 GCP的承认。

2.2.3 申办者对研究参与者知情同意权的保护

申办者作为试验的发起者与最大直接获益者, GCP规定了其应当识别影响知情同意过程的风险, 并在临床试验数据保护方面落实责任。临床试验 中留存的标本与数据等包含着研究参与者的可识 别身份的人体材料或数据[8],忽略对试验数据的知 情同意保护,极易造成研究参与者个人信息与隐私 的泄露与未经同意的商业牟利。因此,申办者应当 就试验标本与数据的使用取得专门的知情同意,保 障研究参与者知情同意权的完整性。

3 药物临床试验研究参与者知情同意权保护存在的问题

3.1 基础立法不完善

3.1.1 民事权利属性不明确

研究参与者知情同意权需要系统的法律保护, 《药品管理法》等为其提供了公法保障,《民法典》等 应当为其提供系统的私法保障。《民法典》将研究 参与者知情同意纳入“生命权、身体权和健康权”一 章已经体现了相应的理念,但是没有明确提出知情 同意权的概念,对其权利属性没有明确规定,对知 情同意涉及的人格尊严与独立法益重视不足,对于 侵犯知情同意权的行为既没有规定直接相应的侵 权责任,又与民事法律行为意思表示瑕疵有关条款 衔接不够紧密。因此在保护研究参与者知情同意 权方面,《民法典》的适用路径有待明确。

3.1.2 权利义务主体不明确 在义务主体方面,除 GCP和《审查办法》外,相 关法律法规并未指明知情同意的告知义务主体,对 于告知义务主体的资格规定更为有限。临床试验 中的研究者多为医师,身份上有重合性,但在不同 的法律关系中其告知的内容与范围及法律责任有 所不同。相关法律规定中告知义务主体的缺位,会 使得医患关系与研究者—研究参与者关系更容易 被混淆,直 接 影 响 告 知 的 质 量 以 及 告 知 行 为 的 有效性。

3.1.3 伦理审查立法不完善 我国临床试验伦理审查相关的规范性文件主 要包括《药 物 临 床 试 验 伦 理 审 查 工 作 指 导 原 则》 《涉及人的 临 床 研 究 伦 理 审 查 委 员 会 建 设 指 南》 (2020版)以及《审查办法》等。这些文件规定了伦 理委员会的组成、职责、审查内容与标准等,虽然规 定较为详尽,但存在规范性文件内容衔接不够紧密、 行业规 范 法 律 效 力 较 低[9]等 问 题。另 外,2021 年 我国登记的药物临床试验中有41.3%的多中心临 床试验[10],GCP中对于伦理审查方式规定的缺位, 不利于控制伦理风险、统一审查标准;《审查办法》 中虽然规定可以建立伦理审查协作机制,但未作强 制性要求,缺乏协作机制的具体操作指南,无法真 正落实研究参与者知情同意权的保护。

3.2 告知义务履行有偏差

3.2.1 制度定位存在误解

知情同意的认知误区在于义务主体将以尊重 研究参与者为核心、以构建良好的研究者—研究参 与者合作关系为目的的知情同意过程,误解为获取 同意、避免纠纷的程序性工具,将知情同意书的签 署作为唯一目的甚至代替知情同意过程,一味追求 形式结果而忽略实质过程。工具性思维会进一步 导致义务主体忽视知情同意的过程性。GCP 明确 指出知情与同意是互相独立、有所区分的,二者具 有先后的逻辑顺序与紧密的内涵联系。知情与同 意虽常以连续的行为展现,但知情在前且为核心要 件,其是同意的必要非充分条件[11]。对制度定位的 误解会割裂知情与同意的内涵联系,降低知情同意 开展质量,不利于保护研究参与者知情同意权。

3.2.2 告知内容不全面 GCP虽然详细地规定了告知内容,但现实中仍 存在告知内容不全面的问题,关键是对治疗误解重 视不足。治疗误解是指研究参与者未能理解临床 试验和临 床 医 疗 之 间 的 必 要 区 别,因 此 产 生 的 误 解[12]。其核心在于研究者与研究参与者对知情同 意以及所接受的“治疗”性质与目的出现认知偏差, 研究参与者容易忽视药物临床试验为科研服务、风 险受益不确定的利他性本质,从而直接并根本性影 响知情同意的有效性。研究参与者对试验中随机 化、非个体化治疗、安慰剂对照、双盲、试验的非标 准特征等的影响缺乏认识,对基本科学研究方法的 认知误差会导致研究参与者误解参与研究的风险 受益比,出现高估受益而低估风险的情形,因此强 调减少治疗误解对于极度渴望治疗而容易忽视研 究风险的患者而言极为重要。

3.2.3 告知方式需拓展 目前,告知义务的履行主要依托于知情同意书。 知情同意书是研究者与研究参与者互动沟通及共 同推理过程的“备忘录”与“记事本”。良好的知情 同意书设计可以提供基本的谈话要点与沟通框架, 并进一步结合研究参与者的特别关切展开深度互 动,从而增进互信形成共享医疗决策,减少医疗纠 纷。但目前大部分知情同意书的设计质量参差不 齐,在包含的重点内容、使用的语言等方面都有瑕 疵[13],不利于全面履行基本的告知义务、回应研究 参与者个性化需求。而且知情同意贯穿于临床试 验全过程,单纯依托纸面的告知方式难以动态更新 试验进展,既有碍研究参与者灵活行使知情同意权 利,也会增加研究者的工作负担,不利于持续跟踪 与记录告知义务履行情况。

3.3 伦理审查责任落实难到位

3.3.1 机构设置不健全

目前国际上伦理审查机构有机构内设置和机 构外设置两种模式。我国伦理委员会从属于医疗 卫生机构、高等学校或科研院所,属于机构内部审 查模式,其优势在于审查委员的专业性、情况熟悉 度、审查效率、监督及时性有所保障。但由于委员 会的组成人员多由本机构内部人员或同行担任,审 查独立性受限,《审查办法》中规定通过“采取有效 措施”与“提供资源”保障独立性的实施机制也有待 细化明确。另外,《审查办法》支持区域伦理审查委 员会建设,并在缺乏内部审查机构或审查能力不足 时发挥补充作用,事实上正视了内部审查的弊端。 随着多中心临床试验的增多,进一步拓展其适用的 条件与场景也值得探索。

3.3.2 外部监督有欠缺 伦理审查作为保障研究参与者同意的核心手 段[14],非法基因编辑行为的“入刑”,为伦理审查提 出了更高要求。国际社会对伦理委员会的监督主 要通过设立公权力机关直接加强行政监管、由公权 力机关负责伦理审查人员的选任、提供伦理审查结 论的行政救济与司法救济[15]等三种形式。我国目 前仅规定了行政部门的监督职责,以及国家和省级 医学伦理专家委员会的技术支持、培训与协助监督 职责。但行政部门在加强事后监管的同时,也应拓 展事前与事中的监管途径与形式,同级医学伦理专 家委员会的专业价值亦有待进一步提升。 4 完善药物临床试验研究参加者知情同意权的保护 体系

4.1 完善立法

4.1.1 明确相应的权利属性和法律关系

其一,明 确 知 情 同 意 的 民 事 权 利 属 性。 在 《民法典》修订或者相关法律法规修订过程中,明确 提出知情同意权及其内涵,特别是重视其保护的独 立法益。告知行为有瑕疵即使没有造成直接的健 康损害,在事实上也属于侵犯了研究参与者的自主 权,这本身就属于研究参与者无法追偿的严重的伦 理侵犯[16]。 其二,明确研究者—研究参与者法律关系。医 疗行为与临床试验的开展基础、行为目的、过程风 险等都有较大差异,《民法典》对二者的告知内容、 同意形式等也作出了区别规定。因此应当将与医 患关系有明确区分的研究者—研究参与者法律关系 引入法律规范,对权利义务主体、范围、履行方式、侵 权责任等进行明确规定。 其三,构建系统的私法救济体系。在明确权利 属性与法律关系的基础上,以《民法典》为基础,在 法律规范设置与司法裁判中搭建知情同意权与其 他民事法律行为与侵权责任的连接,包括通过公序 良俗原则实现伦理保障、通过意思表示瑕疵条款确 保主体自愿自主、通过人格权或债权的侵权责任条 款弥补研究参与者的损害[17],将研究参与者知情同 意权的保障与救济系统融入现行民法体系中。

4.1.2 强化主体权利 在权利主体方面,强调以本人签署优先、监护 人签署为例外的原则。根据 GCP,即使在研究参与 者无民事行为能力等特殊情况下,也要将研究参与 者本人在可理解范围内的知情与亲自同意放于优 先位置,无知情同意能力的研究参与者在具备相应 能力后仍要对其进行告知并取得同意,且监护人也 并不能作为知情同意的独立主体代替研究参与者 签署知情同意书,监护人的意愿不能代替并优先于 研究参与者的意愿。如果研究者违反规定,超越本 人签署优先原则,直接将近亲属作为告知对象,则 有可能需要承担侵权责任[18]。相关法律法规应当 在后续修订中补充强调此原则。

4.1.3 明确告知义务标准

对知情 同 意 权 而 言,由 于 临 床 试 验 的 高 风 险 性,其权利义务履行的标准与要求显然要高于医疗 行为。但这并不意味着加重研究者的负担或排除 对研究者的保护,应当对研究者的告知义务进行合 理的区分。道德伦理上的完善告知要求是希望研 究人员作为临床试验的主导者与专业人士,应当负 有较高程度的注意义务,但其不能等同于法律上的 最低告知义务,让研究者来承担告知不利的全部责 任。追求过于冗长的知情同意书、过于专业与详细 地告知反而会增加研究参与者对试验信息理解的 难度,过于严苛的告知义务更会加重研究者的责任 与风险,阻碍临床试验的开展。因此,临床试验中 研究者与研究参与者权利义务的划分要以告知义 务标准为核心要件,在不充分的极简主义和不可能 的极端主义之间寻求平衡。

4.2 规范告知程序

4.2.1 树立全过程告知理念

随着临床试验的增多,全过程的知情同意权保 护应当向试验开展前与试验结束后延伸。试验开 展前的延伸主要依托于健康宣传教育,研究参与者 可以对临床试验的性质、所患疾病的医学发展等内 容有基本 了 解,提 高 疾 病 认 知 水 平 与 知 情 同 意 能 力。并可通过录音录像的方式,让研究参与者能反 复观看与思考和试验相关的内容,降低重复告知成本。试验开展后的延伸是指,研究参与者对试验的 阶段、进程、最终的结果等应当有所知情,并保留参 与、退出试验的权利。特别是在揭盲后,研究参与 者应当被告知或可以查询到其参与阶段的试验分 组、用药情况、相关的不良反应等内容[19]。全过程 的告知有利于研究者与研究参与者的持续沟通,保 障研究参与者的用药安全,以及研究者对试验药品 使用情况的持续跟踪。

4.2.2 重视知情同意能力评估

知情同 意 的 三 大 要 素 之 一 为 知 情 同 意 能 力。 临床试验中的知情同意能力是指研究参与者可以 理解参与试验的条件,并基于理解作出是否参与决 定的能力[20]。该能力受到年龄、精神状态、教育程 度以及疾病进展等各种因素影响[21],不能简单等同 于民事、刑事中的行为能力。并且不同风险的临床 试验需要研究参与者具备不同水平的知情同意能 力,研究者应当对此慎重考虑。 因此,告知义务履行应当以知情同意能力评估 为起始。研究者应当以基本的量化表或标准化的 评分系统为基础,结合试验特定背景与目的,开发 相应程度的知情同意能力评估机制,保证研究参与 者对试验关键基本要素有一定的理解水平。同时 识别出决策能力有瑕疵的个别研究参与者,对其能 力进行全面评估,或通过额外增强的知情同意程序 提供促进决策机制[22]。在此基础上,可探索以指南 的形式逐渐统一规范评估时机与机制,为知情同意 权保障奠定基础。

4.2.3 区分知情同意的步骤

告知义务主体需转变观念,一方面,重视知情过 程的正当性,可避免同意成为程序主义的产物[23]。 因此,将知情同意定位于“告知后同意”更符合法律 规定与伦理要求,也便于各方主体理解知情同意的 内涵。另一方面,明确知情同意实质上是研究者与 研究参与者之间信息交换的沟通过程,知情代表的 是研究者认真严肃履行告知义务,研究参与者通过 告知了解了试验的内容、风险与受益、权益的保障 等基本情况,而同意是研究参与者在了解情况后, 提出疑问并获得回答后表达自主决定的过程。因 此,知情同意过程事实上应包括五个步骤:确定沟 通主题与方式,告知基本信息并结合研究参与者情 况进行阐释,研究参与者考量,进一步沟通反馈,研 究参与者给予同意。

4.3 改进告知内容

第一,明确试验性质。在告知时着重明确其参 与的是临床试验,与临床医疗目的不同,以及告知 特定试验中的程序、风险和益处与患者在试验之外 可能接受的其他程序、风险和益处有何不同,试验 中不确定性的性质等内容。 第二,详尽客观告知风险与受益。减少对风险 避重就轻、夸大受益和弱化风险等现象,不过分强 调研究参与者可以接受的免费检查、可能得到的丰 厚补偿等内容,避免研究参与者特别是经济弱势的 研究参与者将试验的医学受益联系到经济获益之 上,以不客观的利弊衡量作出同意决定。 第三,注意告知语言的通俗化。多数研究参与 者对于具有高度专业性的医学术语存在理解困难, 因此告知应采用研究参与者可理解的语言、通俗易 懂的表达方式,并且给予充足时间咨询与考虑,避 免研究参与者因理解困难而误解告知内容,逐步解 决现存的告知内容晦涩、答疑不充分、研究参与者 无时间差考量等问题。

4.4 拓展动态化告知方式

国际上 动 态 同 意 的 实 践 逐 渐 增 多,其 优 势 在 于:其一简化了研究参与者招募过程,降低试验成 本;其二以参与者为中心,将研究参与者与研究者 平等置于决策中心,构建良好合作关系;其三保持 主体的持续互动,在试验出现新的法律或伦理问题 时可以及时更新并获取知情同意;其四研究参与者 可以了解可供选择的类似试验方案、其参与试验的 重大进展与最终成果,并可以实时选择或更改其同 意[24],从而保证了研究过程中试验信息的透明度与 权利保护的持续性。因此,在“互联网+”时代背景 下,可以以完善的知情同意书为蓝本,以积极的信 息共享与共同决策为目标,将静态的、基于纸张的 告知拓展到动态的、基于信息系统的告知,逐步探 索建立临床试验信息化管理的统一平台,强化信息公开,赋予研究参与者更多的信息获取途径,也为 监管部门提供可回溯的全流程监督平台,真正实现 以研究参与者为中心、全过程保障知情同意权。

4.5 加强伦理委员会的职责

其一,完善工作制度与内容。结合2020版 GCP、 《审查办法》等对相关规范性文件内容进行系统修 订,提高行业指南与工作流程的法律效力,形成严 密的临床试验伦理审查管理制度,以标准化减少伦 理审查标准差异。其二,改善机构设置的内部性。 增加机构外伦理审查的规模,特别是代表国家公权 力的中心伦理审查以及区域伦理审查的设置,多中 心临床试验中建立双重伦理审查制度,补足权利保 护短板,以集中化保证伦理审查的客观性。其三, 加强外部监督。一方面完善行政监管体系,由政府 主管机关负责人员选任,探索发挥国家和省级医学 伦理专家委员会在行政监管中的专业作用,由其主 动发现并启动行政监管程序;另一方面要加强司法 监督,为研究参与者提供权利救济的司法途径。

5 结语

国内外规范性文件充分尊重研究参与者知情 同意,我国在法律规范层级与内容设置上形成了研 究参与者知情同意权公私结合、三位一体的多层次 立体化保障结构。回顾各国药物临床试验开展历 程,知情同意权历经了从无到有、伦理指导从弱审 查到强监管、知情同意标准从粗略化到标准化再到 个性化的发展历程。面向实践与未来,进一步完善 立法、规范告知、加强伦理审查,将有助于解决现存 问题,实质 性 推 动 知 情 同 意 过 程 中 的 权 利 义 务 均 等。在强有力的法律保障下,通过构建以知情同意 权为核心的研究者与研究参与者的和谐合作关系, 可以有效应对互联网时代大规模药物临床试验所 面临的伦理变革与人权保障需求。

参考文献：

药物临床试验研究参与者知情同意权的保护，中国医学伦理学，2023（8）