Blood:核糖体合成检查点激活障碍可诱导p53依赖性MCL-1降解和MYC驱动型淋巴瘤死亡

2021-01-25 MedSci原创 MedSci原创

核糖体是蛋白质合成的重要细胞器,癌细胞中时刻有大量蛋白质合成,抑制核糖体形成是否可治疗癌症?

MYC驱动的B细胞淋巴瘤的核糖体生物合成(RiBi)水平明显升高,为治疗干预提供了机会。但目前尚不清楚抑制RiBi是否可通过降低翻译能力和/或通过受损的RiBi检查点(IRBC)介导的p53激活来抑制淋巴瘤的发生。

为了明确RiBi是否可作为淋巴瘤的治疗靶点,Domostegui等建立了Eμ-Myc淋巴瘤细胞,该细胞能够表达核糖体蛋白(RP)L7a或RPL11的诱导性shRNA;RPL11是IRBC的重要组成部分。

RPL7a或RPL11任一蛋白缺失都可减少RiBi、蛋白合成和细胞增殖,二者的减少程度一致。但是,只有RPL7a耗竭才能通过抗凋亡MCL1的选择性蛋白酶体降解诱导p53介导的细胞凋亡,提示IRBC中该机制中具有至关重要的作用。

此外,令人惊讶的是,低浓度的FDA批准的抗癌药物放线菌素D(ActD)可大大延长携带Trp53+/+;Eμ-Myc淋巴瘤的小鼠的生存期,但不影响携带Trp53-/-;Eμ-Myc淋巴瘤的小鼠的生存期,该结果为采用ActD治疗MYC驱动的B细胞淋巴瘤提供了基本原理。

重要的是,在人B细胞淋巴瘤细胞系中可再现ActD对Eμ-Myc细胞的分子效应,强调了ActD用于治疗p53野生型淋巴瘤的潜力。

总之,该研究表明,核糖体生物合成障碍可导致p53介导的细胞凋亡和MYC驱动的淋巴瘤退化,且与蛋白质合成病变无关。核糖体生物发生检查点受损可触发蛋白酶体选择性降解MCL-1的抗凋亡形式

原始出处:

Ana Domostegui, et al. Impaired ribosome biogenesis checkpoint activation induces p53-dependent MCL-1 degradation and MYC-driven lymphoma death. Blood blood.2020007452.

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  1. 2021-01-26 来了

    学习了

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  2. 2021-01-25 ms6000000213967241

    #学习#学习使我快乐

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  3. 2021-01-25 ms6000000213967241

    #学习#学习了

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