【Haematologica】儿童样方案治疗成人Ph阴性ALL的中国前瞻性研究

儿童样方案治疗成人Ph-ALL

基于现代肿瘤学，多药联合化疗治疗儿童费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病 (Ph^- ALL)取得巨大成功，5年 OS 率超过80%，而成人 Ph^- ALL 患者应用成人化疗方案的临床结局不佳，超过50%的患者会复发。多项回顾性研究发现，青少年和年轻成人 (AYA) Ph^- ALL 患者可从儿童样方案（pediatric-inspired regimens）中获得更多生存获益，这些结果也得到大型前瞻性研究的进一步证实。

中国大陆青少年和成人 ALL 治疗的发展落后于发达国家，也缺乏中国青少年和成人 Ph^-  ALL 患者中儿童样方案的疗效和安全性的前瞻性数据。基于此，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王建祥教授牵头一项单中心前瞻性研究，旨在评估儿童样方案（IH-2014方案）治疗14-65岁 Ph^- ALL 患者的疗效和安全性，并探索微小残留病 (MRD) 联合传统风险因素的预后意义。研究结果近日发表于《Haematologica》。

研究方法

从2014年4月至2021年12月，共连续入组并治疗415例新诊断Ph^- ALL患者（年龄≥14岁且≤65岁）。患者的治疗遵循修订版儿童肿瘤协作组方案(CCG-1961)，≤55岁和>55岁患者有所不同。

存在以下一种或多种情况的 Ph^- ALL 患者为高危(HR)：年龄≥40岁、白细胞计数≥30 ×10⁹/L（B-ALL）或≥100 ×10⁹/L（T-ALL）、亚二倍体、成熟 T-ALL 或早期T-ALL、伴T(v;11q23) 或 MLL 重排/KMT2A 重排、t(1;19)/TCF3-PBX1或复杂核型（≥5个无关克隆异常）。无这些高危因素的患者为标危 (SR)。

对于有供者（亲缘或无关）的 HR 患者或诱导结束时持续 MRD 的 SR 患者，建议行异基因HSCT(allo-HSCT)。对于无法耐受多疗程强烈化疗且早期达到 MRD 阴性的 SR 患者或早期达到 MRD 阴性但无合适供者的 HR 患者，建议行自体HSCT(auto-HSCT)。

在诱导第14天、诱导结束时（EOI，第29-42天）、首次巩固后（C1后）和整个治疗期间，使用骨髓 (BM) 穿刺和八色多参数 FCM 测量MRD，阴性和阳性分别为<0.01%和≥0.01%。根据 MRD 水平将 MRD 阳性的完全缓解 (CR) 患者进一步分层为3组：MRD低阳性 (MRD-lp)，≥0.01%至<0.1%；MRD高阳性 (MRD-hp)，≥0.1%至<1%；MRD极高阳性 (MRD-vhp)，≥1%。

研究结果

共纳入415例患者，图1为患者流程图。

患者中位年龄为27岁（14-65岁），男性占59.3%。此外，312例患者为前体 B-ALL，103例患者为 T-ALL。患者的人口统计学和基线临床特征见表1。自2017年以来，多种分子学方法可用于筛查 Ph 样ALL，共确定24例确诊为 Ph 样 ALL 患者。

缓解诱导

所有患者均接受诱导治疗。诱导治疗期间共死亡12例，诱导相关死亡率 (IRM) 为2.89%。2例患者经诱导治疗后病情稳定出院而未在本中心进一步进行疗效评价。在401例疗效可评价患者中，355例 (85.5%) 在诱导化疗后达到CR。在47例诱导治疗失败（IF）患者中，29例 (61.7%) 在首次挽救化疗后达到CR。化疗2个疗程后总 CR 率为92.5%。

OS、EFS和DFS

中位随访时间为40.8个月，中位总生存期（OS）未达到。所有患者的中位无时间生存期（EFS）和化疗2个疗程内达到 CR 患者的无病生存期（DFS）分别为25.6个月和未达到。5年OS、EFS和 DFS 率分别为53.8%、45.0%和51.1%（图2A）。

表2为整个队列和各亚组的 EFS 和OS。

HSCT

研究期间共241例患者接受HSCT，其中大多数(92.9%，n=224) 接受allo-HSCT（CR1期184例，CR2或以后40例），17例 (7.1%) 患者在 CR1 期接受auto-HSCT。行 allo-HSCT 的224例患者中包括 SR 组75例，HR组149例；17例接受 auto-HSCT 的患者中包括 SR 组8例，HR组9例。接受 allo-HSCT 和 auto-HSCT 患者的5年 OS 率分别为63.8%和70.1% (P=0.322)（图2B）。但应注意，两组之间的患者特征不具有可比性。

42例ETP-ALL 患者中有22例在 CR1 期行allo-HSCT，其余20例未行allo-HSCT。在仅纳入6个月时存活患者（至 allo-HSCT 的中位时间）的界标分析中，接受allo-HSCT(n=22) 和未接受allo-HSCT(n=13) 的 ETP-ALL 患者的5年 OS 率分别为43.5%和6% (P=0.016)（图2C）。

24例Ph 样 ALL 的患者中，CR1和 CR2 分别有20例和2例患者行allo-HSCT，其余2例患者未行allo-HSCT。接受 allo-HSCT 的 Ph 样 ALL 患者的5年 OS 远高于未接受 allo-HSCT 的患者 (77.5% vs 0%，P<0.001)（图2D）。

MRD的预后价值

在诱导第14天、EOI和 C1 后分别有386、389和346份 BM 样本可用于 MRD 评估。图 3A 为 MRD 状态随时间的分布。图 3B 为EOI 时根据疾病类型分层的 MRD 水平构成，其中值得注意的是，与其他亚型相比，Ph样 ALL 和 ETP-T-ALL 在 EOI 时的 MRD 阴性率极低。

EOI 时 MRD 阴性 (n=193)、MRD-lp (n=52)、MRD-hp (n=55) 和MRD-vhp (n=89) 患者的5年 OS 率分别为68.0%、44.8%、52.4%和36.7% (P<0.001)（图4A）。如果患者在 HSCT 时删失，则5年 OS 率分别为74.9%、39.7%、42.3%和0%(P<0.001)（图4B）。EOI 时 MRD 阴性患者的 OS 优于 EOI 时 MRD 阳性患者，其中MRD-lp 和 MRD-hp 患者的生存时间无统计学显著差异，而MRD-vhp患者的生存期最差。

复发率的模式相似。EOI时 MRD 阴性的患者的5年累积复发率（CIR）低于任何水平 MRD 阳性的患者（31.9% vs. 47.4%、43.8%和49.1%）。与 MRD-lp 和 MRD-hp 患者相比，MRD-vhp患者的早期复发率显著更高；但随着随访时间的延长，3组中 MRD 阳性患者的5年 CIR 无显著差异，MRD-lp、MRD-hp和 MRD-vhp 患者的5年 CIR 率分别为47.4%、43.8%和49.1%（图4C）。

为探索治疗期间动态 MRD 的预后价值，根据 EOI 和 C1 后的 MRD 水平定义4组：EOI阴性/C1后阴性 (n=173，50%)、EOI阳性/C1后阴性 (n=48，13.9%)、EOI阴性/C1后阳性 (n=5，1.4%)、EOI阳性/C1后阳性 (n=120，34.7%)。结果证实，早期和持久 MRD 缓解（EOI阴性/C1后阴性）患者的 OS 显著优于其他患者，5年 OS 率为72.4%。对于MRD 从 EOI 阳性转为 C1 后阴性的患者和MRD 从 EOI 持续至 C1 后的患者， OS 无显著统计学差异（5年 OS 率46.7% vs 46.0%，P=0.363）；而从 EOI 时 MRD 阴性转变为 C1 后阳性的患者数量非常少 (n=5)，OS 也极差（中位OS 12.6个月）（图4D）。

OS的单因素和多因素分析

下表为基于单因素和多因素分析的 OS 预后因素。多因素分析显示，年龄≥40岁和诱导后 MRD 阳性是 OS 的独立预测因素。

与 AYA相比，年龄≥40岁的患者生存率显著较差（图5A）。

整合风险分层和MRD以定义新的临床预后亚组

根据 EOI 时的 MRD 状态（阴性vs.阳性）和诊断时的风险分层 (SR vs. HR)，将患者分为4组：MRD阴性的 SR 患者 (SR-MRD^neg；n=73)、MRD阳性的 SR 患者 (SR-MRD^pos；n=69)、MRD阴性的 HR 患者 (HR-MRD^neg；n=120)，和 MRD 阳性的 HR 患者 (HR-MRD^pos；n=127)。SR-MRD^neg、SR-MRD^pos、HR-MRD^neg、HR-MRD^neg患者的5年 OS 率分别为82.6%、58.7%、58.3%和36.1% (P < 0.001)（图5B），5年 CIR 分别为24.2%、41.1%、36.3%和50.1%(P<0.001)（图5C）。

将上述4个患者组根据其移植状态进一步分层，以探索 allo-HSCT 对生存的影响。在界标分析中，CR1期接受allo-HSCT(n=28) 和未接受allo-HSCT(n=37) 的 SR-MRD^neg患者的5年 OS 分别为44.5%和89.0% (P=0.044)（图5D），CR1 期接受allo-HSCT(n=67) 和未接受allo-HSCT (n=41) 的 HR-MRD^neg患者的5年 OS 率分别为64.8%和54.6% (P=0.150)（图5E）。对于同一风险组的患者，CR1 期 Allo-HSCT 未改善 EOI 时 MRD 阴性患者的OS，但对于 EOI 时 MRD 阳性患者，CR1期 allo-HSCT 显著改善SR 组和 HR 组的OS。在界标分析中，CR1中接受allo-HSCT(n = 38) 和未接受allo-HSCT(n = 22) 的 SR-MRD^pos患者的5年 OS 率分别为59.3% 和36.4% (P=0.016)（图5F）；CR1期接受allo-HSCT(n=67) 和未接受allo-HSCT(n=41) 的 HR-MRD^pos患者的5年 OS 率分别为59.3%和8.4% (P<0.001)（图5G）

在不考虑风险分层的情况下，在界标分析中，对于EOI 时 MRD 阳性患者，接受 allo-HSCT (n=105) 和未移植(n=63) 患者的5年 OS 率分别为65.3%和18.0% (P<0.001)（图5H）。在 CR1 中，SR-MRD^neg、SR-MRD^pos、HR-MRD^neg和 HR-MRD^pos患者接受 allo-HSCT 后 TRM 的累积发生率无统计学差异，3年 TRM 发生率分别为5.55%、22.22%、15.56%和19.24% (P=0.335)（图5I）。

毒性

12例 (2.89%，中位年龄为47.5岁)患者在诱导治疗期间死亡，主要死亡原因为感染 (75%) 和颅内出血 (16.7%)。在巩固治疗期间，另有4例治疗相关死亡由感染引起。因此化疗的总体治疗相关死亡率为3.86%。表3为诱导和早期巩固周期相关的3-5级毒性。如表所示，血液学毒性和感染（包括血流感染）是最常见的毒性，其次为肝毒性；天冬酰胺酶相关血栓栓塞事件相对少见。

总结

该研究为儿童样方案治疗青少年和成人 Ph^- ALL 患者的国内最大规模前瞻性研究，共纳入415例患者，年龄在14-65岁之间（中位年龄27岁）。中位随访40.8个月，5年总生存率、无病生存率和无事件生存率分别为53.8%、51.1%和45.0%。该方案总体耐受性良好且安全，总体化疗相关死亡率为3.6%。年龄≥40岁和诱导后持续可检测到MRD是独立预后因素。成人患者的传统风险因素结合诱导后MRD状态对生存和复发具有预测意义，有助于后续治疗（allo-HSCT）的选择；例如，具有高危因素且诱导后可获得深度 MRD 缓解的患者未从异基因造血干细胞移植中获益。

参考文献

Gong X, Fang Q, Gu R, Qiu S, Liu K, Lin D, Zhou C, Zhang G, Gong B, Liu Y, Li Y, Liu B, Wang Y, Wei H, Mi Y, Wang J. Pediatric-inspired regimen for adolescent and adult patients with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia: a prospective study from China. Haematologica; https://doi.org/10.3324/haematol.2023.284228 [Early view].