Translational Neurodegeneration：复方代谢激活剂可用于治疗AD

阿尔茨海默病（AD）与神经退行性变关键因素相关的代谢异常有关。阿尔茨海默病的特征是进行性突触和轴突功能障碍、神经元丢失和认知能力下降。越来越多的证据表明，AD与代谢异常和氧化应激密切相关，氧化应激与神经退化的关键因素有关，如线粒体功能障碍和生物能量损伤。事实上，越来越多的数据表明，全身代谢紊乱，如胰岛素抵抗，与神经细胞的生物能量衰竭密切相关。这可能表现为认知障碍和大脑特异性神经病理学，并与AD有共同的致病机制，如糖代谢受损、氧化应激、胰岛素抵抗和淀粉样变。最近的证据表明，2型糖尿病患者患AD的风险增加。

近日，Translational Neurodegeneration发表了瑞典皇家理工学院Mathias Uhlén和Adil Mardinoglu团队的研究。他们将复方代谢激活剂（CMA）应用于AD大鼠模型，并观察到CMA改善了动物AD相关的组织学参数。CMA促进线粒体脂肪酸从细胞质中摄取，促进线粒体中的脂肪酸氧化，并减轻氧化应激。

该研究假设CMA给药可能是改善AD患者代谢参数和脑功能的一种有前途的治疗方法。通过综合表型组学、代谢组学、蛋白质组学和影像学分析，研究CMA给药对AD患者整体代谢的影响。

该研究设计了一项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验，并研究了CMA给药对AD患者整体代谢的影响。一剂CMA包括12.35克L-丝氨酸（61.75%）、1克烟酰胺核糖（5%）、2.55克N-乙酰-L-半胱氨酸（12.75%）和3.73克酒石酸左旋肉碱（18.65%）。AD患者在前28天每天接受一剂CMA或安慰剂，在第28天到第84天每天接受两次。

研究流程

主要终点是安慰剂组和治疗组之间认知功能和日常生活活动评分的差异。

该研究的次要目的是评估CMA的安全性和耐受性。还进行了全面的血浆代谢组和蛋白质组分析，以评估CMA在AD患者中的疗效。

该研究发现CMA组AD评估量表认知分量表（ADAS-Cog）评分在第84天比第0天显著降低（P=0.0001，改善29%）。

CMA组与安慰剂组受试者ADAS-Cog得分情况

此外，与安慰剂组相比，在ADAS-Cog评分较高的患者中，CMA的ADAS-Cog评分（认知功能改善）显著下降（P=0.0073）。

基于成像分析，AD患者认知功能的改善得到了海马体积和皮质厚度的相关变化的支持。

通过分析血液检查指标找到对CMA治疗反应更明显的临床亚组

此外，CMA治疗后与NAD+和谷胱甘肽代谢相关的蛋白质和代谢产物的血浆水平显著改善。

该研究结果表明，CMA治疗AD患者可增强认知功能，改善与表型组学、代谢组学、蛋白质组学和影像学分析相关的临床参数。

原文出处

Yulug B, Altay O, Li X, et al. Combined metabolic activators improve cognitive functions in Alzheimer's disease patients: a randomised, double-blinded, placebo-controlled phase-II trial. Transl Neurodegener. 2023;12(1):4. Published 2023 Jan 26. doi:10.1186/s40035-023-00336-2