Cell Metabolism：中南大学周文/贺艳娟/陈翔等合作发现改善骨髓瘤硼替佐米耐药性的潜在新策略

肠道微生物组已被发现在多发性骨髓瘤(MM)的治疗中起着至关重要的作用，由于耐药，这种疾病仍被认为是无法治愈的。之前的研究证实MM患者肠道中富含氮循环细菌。然而，它们在MM复发中的作用尚不清楚。

2023年12月18日，中南大学周文、贺艳娟、陈翔、香港浸会大学贾伟共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为“Targeting gut microbial nitrogen recycling and cellular uptake of ammonium to improve bortezomib resistance in multiple myeloma”的研究论文，该研究发现靶向肠道微生物氮循环和细胞摄取铵能够改善多发性骨髓瘤硼替佐米耐药性。

通过粪便微生物移植实验，作者证明弗氏柠檬酸菌杆菌通过增加循环铵水平在诱导MM耐药中起关键作用。铵通过跨膜通道蛋白SLC12A2进入MM细胞，通过稳定NEK2蛋白促进染色体不稳定和耐药。研究发现速尿钠，一种环状利尿剂，下调SLC12A2，从而抑制MM细胞对铵的摄取，提高无进展生存期和疗效评分。这些发现为MM的进展和耐药性的干预提供了新的治疗靶点和策略。

多发性骨髓瘤(MM)的特点是恶性浆细胞增生分泌过多的单克隆免疫球蛋白。尽管蛋白酶体抑制剂(PIs)、免疫调节药物和单克隆抗体的治疗取得了进展，但由于耐药和复发，MM仍然无法治愈。早期对骨髓微环境(BMME)成分在细胞存活和耐药中的关键作用的研究揭示了骨髓微环境(BMME)成分的遗传/表观遗传基础。之前的研究通过激活多药耐药蛋白、自噬和自我更新将NEK2与MM的低生存率和耐药联系起来。BMME中升高的甘氨酸也促进MM的进展。然而，需要额外的观点来充分掌握驱动MM启动、发展和维护的分子机制。

在过去的十年中，已经将肠道微生物群与癌症发生和化疗或免疫治疗反应联系起来。肠道微生物通过影响核苷酸合成和自噬途径影响癌细胞对化疗药物的反应。细菌及其产物也通过靶向骨髓细胞或T细胞来影响免疫疗法。这些发现说明了在治疗过程中癌细胞和肠道微生物之间潜在的串扰。

机理模式图（图源自Cell Metabolism ）

尽管已证实PI硼替佐米(PS-341, BTZ)对MM有效，但已有几种耐药机制的报道，包括PSMB5突变、自噬、泛素蛋白酶体系统、抗氧化反应和代谢途径。然而，肠道菌群对MM患者对BTZ等一线药物耐药的潜在影响尚不清楚。

该研究揭示了氮循环细菌的不平衡，特别是弗氏柠檬酸菌杆菌在复发的MM患者中。作者确定了弗氏柠檬酸菌杆菌在诱导BTZ抗性中的关键作用。从机制上说，弗氏柠檬酸菌杆菌产生的铵通过SLC12A2进入MM细胞，参与氨基酸合成和乙酰辅酶A的产生，用于NEK2蛋白修饰。Fus下调SLC12A2，改善预后。这一新发现揭示了弗氏柠檬酸菌杆菌和铵作为关键的MM复发调节剂，为MM的进展和耐药提供了新的治疗靶点。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00450-3