专家访谈丨张建平教授：建立生殖免疫理论及诊疗体系，推进复发性流产、早产等疾病规范诊疗

编者按

随着医学研究的深入，发现自然流产、复发性流产、胎儿生长受限、子痫前期、早产以及羊水过少等多种不良妊娠均与生殖免疫存在一定的关联，按照风湿免疫理论进行诊疗能够取得一定的临床获益。但生殖免疫的发病机制和风湿免疫仍存有一定的差异，似乎完全将风湿免疫理论用来救治生殖免疫疾病仍有一定的不足。

那么，该如何对生殖免疫相关疾病进行规范、科学的诊治管理？生殖免疫的未来发展方向如何？在“第21届全国女性生殖免疫及相关疾病学习班”上，妇产科在线就上述问题特别采访到了大会主席、中山大学孙逸仙纪念医院张建平教授。

妇产科在线：本届会议您在学术内容设定方面紧密围绕“流产”、“早产”两大主题，可否请您分享一下这两个主题带来的热点学术话题？

张建平教授：20多年来，全国女性生殖免疫及相关疾病学习班一直围绕流产、早产这两个学术话题来进行研讨。在第21届全国女性生殖免疫及相关疾病学习班中，主要围绕流产、早产的临床规范化处理以及目前存在的争议、焦点、热点话题，邀请国内有造诣的专家前来分享经验、研讨授课。

对于复发性流产，近年来生殖免疫领域发展比较快，争议也较多。过去，生殖免疫没有自己独立的理论体系以及疾病的独立诊断，一般是将风湿免疫的理论体系、检测方法、治疗手段用于生殖免疫疾病的诊断和治疗。但近年来随着认识的逐渐加深，发现生殖免疫与风湿免疫在发病机制、治疗方案以及预后方面可能存在一些不同，并取得较多进展。

虽然现在对生殖免疫紊乱还是沿用风湿免疫疾病的诊治原则，但临床发现这两者还是存在一些共性和差异问题，所以我们联合国内生殖免疫和风湿免疫领域的专家在本次会议上共同探讨。例如，邀请风湿免疫领域专家解析风湿免疫疾病合并复发性流产的相关研究进展；对于一些没有风湿免疫临床表现但多次妊娠丢失、考虑生殖免疫异常的患者如何进行诊治管理，主要由生殖免疫专家进行分享、探讨。所以，与复发性流产相关的生殖免疫和风湿免疫间的共性和差异探讨，是这次学术活动的主要话题。

此外，是对一些新型、有争议的免疫治疗方法进行深入探讨。比如免疫抑制剂在不明原因复发性流产中的应用、肿瘤坏死因子拮抗剂在不明原因或顽固性流产中的应用等等，虽然目前尚未达成共识，但是临床应用发现有一定获益。若因为这些获益而盲目应用可能会造成不当浪费或带来副作用。所以，探讨其临床适应证进而达到精准用药，是现如今生殖免疫领域需要解决的问题。

关于早产，近年来其理论发展并不多；治疗方面，疗效较好的药物如阿托西班，也已在临床上普遍使用。但对一些特殊早产案例如何使用好阿托西班等问题仍有待探索。另一个早产方面需要重点探讨的问题就是宫颈环扎术的手术指征。近十几年大家都非常重视宫颈机能不全，由于为病史性诊断，缺乏客观性诊断指标，所以相关的治疗方法“宫颈环扎术”的临床指征仍不明确，这就导致临床上存在两种极端情况，即不该做手术的做了，该做手术的反而没有做。尤其是“紧急宫颈环扎术”，目前国内技术水平较高的医院实施该手术后，孕周延长、胎儿存活率达80%~85%。也就是说，仍有15%~20%的失败风险。关于紧急宫颈环扎术，哪些患者可以做、哪些患者不该做、做完以后怎么来处理从而提高成功率或者避免手术损害等问题，都需要深入探索、研究。

妇产科在线：全国女性生殖免疫及相关疾病学习班的举办切实地推动了生殖免疫领域的发展。借此机会，想请您谈谈中山大学孙逸仙纪念医院在此方面取得的成果。

张建平教授：20多年，中山大学孙逸仙纪念医院在救治其他妇产科疾病的同时，重点对复发性流产、早产进行临床诊治和研究，目前相关诊疗技术已处于国内领先地位。

（1）复发性流产方面

针对复发性流产患者建立了一套简单、有效、快速的病因筛查机制和诊疗方案，科室对自身免疫及其他相关因素的复发性流产患者的病因筛查完善，治疗手段齐全。目前医院对复发性流产的诊治成功率超90%，处于国内较高水平。

（2）早产方面

基于医院多年来的临床经验及研究，目前关于早产的预测、诊疗都处于国内比较先进的水平，比如对各种宫缩抑制剂的不同特性及个体化临床应用等研究得十分透彻。在早产诊疗、随访方面也有一套成熟的经验体系。以紧急宫颈环扎术为例，该术式首先由本院提出并进行推广。术前指征评估、术后随访和管理是保证紧急宫颈环扎术成功的重要方面，如术后宫缩抑制剂、抗生素的应用。

临床上一些宫颈机能不全患者行紧急宫颈环扎术后仍会出现宫缩、宫口开大等现象；近年来的研究发现，这可能与患者同时存在亚临床感染相关。本院首先提出术前羊水穿刺抽取+羊水病原体及炎症介质检查，其具有以下临床意义：①羊水减少，宫内压减低，脱出的羊膜囊能够回纳，有利于紧急宫颈环扎术的顺利实施；②进行羊水病原体及炎症介质检查为后续精准治疗提供依据。

总之，多年来中山大学孙逸仙纪念医院在早产及复发性流产的发病机制及诊治方面开展了大量工作，目前其相关诊疗水平已处于国内前沿地位。

妇产科在线：据调查，年龄和既往流产次数是复发性流产的主要危险因素，相当一部分患者的具体原因及发病机制不明。请您谈谈复发性流产的病因筛查原则，临床中需要进行哪些染色体或基因筛查？

张建平教授：复发性流产的病因筛查是一个有技巧性也有争议性的问题。复发性流产的相关病因复杂且多样化，最常见的有遗传因素、解剖因素、内分泌因素、免疫因素、血栓前状态等，此外还有男性因素、心理因素、环境因素等。以上因素有些与复发性流产密切相关，有些可能关系并不十分密切，不是导致复发性流产的主要因素。因此，对于复发性流产的病因筛查，既要“全面”又不能“漫无边际”。

如果筛查不够全面，就无法给出全面的治疗方案或针对主要病因的治疗方案，但广泛的检查就会导致患者诊疗费用十分昂贵。且临床上还有一种现象，就是患者筛查出数十种原因，由于无法判断主要病因，均进行治疗，这就可能导致过度治疗的问题。

那么，复发性流产的病因筛查的“度”该如何把握？我国现有的相关共识建议分“两步”筛查。一是初次筛查，要全面涵盖循证医学中与复发性流产关系较为密切的主要病因；二是如果初筛没有检查出异常，那就根据患者的疾病特点，针对性地对与循证医学不太密切的因素进行进一步的检查。若筛查出病因，给予针对性的治疗方案；若没有筛查出病因，这就是目前医学科学无法解释的流产，也就是不明原因的复发性流产。

按照国外过去的观点，找不到原因的流产不予治疗，只给予心理安慰，但这种不干预的态度不适合于国内，国内是探索性治疗。这种探索性治疗存在的问题是缺乏循证依据，探索性治疗过程中可能有部分患者获益，但也可能不获益，因此存在一定的争议。但近年来国外也开始趋向于认同这种探索性治疗策略。

妇产科在线：对于不良妊娠患者，开展全面的病因筛查找到病因、根据个体情况定制方案才是治疗的关键。对于生殖免疫学科的未来发展，您有哪些看法与建议

张建平教授：生殖免疫的概念已经提出了几十年，过去认为生殖免疫包括自身免疫紊乱和同种免疫紊乱。对于同种免疫紊乱，由于其发病机制至今仍然不明，相关免疫治疗手段的循证依据仍然不足，国外对此的争议也比较大，现在基本很少提及，更多的是致力于对自身免疫的研究，但目前也缺乏相关的理论体系。过去是用风湿免疫的诊疗理论体系指导生殖免疫紊乱的治疗，起到了一定的效果。

在过去的5~8年，国内一批风湿免疫专家投入到生殖免疫相关复发性流产的诊治工作中来，起到了一定的推动作用。但在推动过程中发现，生殖免疫疾病与风湿免疫疾病的发病并非一模一样，两者存有一些差异。因此，在有这种差异的情况下，再将风湿免疫的诊疗措施应用于生殖免疫疾病，显然就不太精准，但生殖免疫又没有独立的理论体系，因此本次会议上生殖免疫和风湿免疫专家共聚一堂，希望能够在探讨中碰撞出火花。相信在不久的将来，可以基于风湿免疫的理论体系及治疗方法，诞生出生殖免疫相关的理论及诊疗体系。当然，这项工作并不容易。

其实，免疫紊乱可以发生在身体的各个系统和器官，产生相应器官或系统的免疫性疾病，其中风湿免疫发病是最广泛的，可以发生在全身的结缔组织，如系统性红斑狼疮、硬皮症等，因此有专门的风湿免疫科。而发生在血液系统的免疫性疾病属于血液科，发生在肝脏的免疫性肝炎和发生在肠道的免疫性疾病属于消化科，可见每个学科都有免疫性疾病，并有相应的诊断。但在妇产科，虽然知道免疫紊乱与胚胎反复种植失败、羊水过少、妊高症等相关，但却没有独立的理论体系、病理和诊治流程。

因此，建立一套生殖或产科相关的免疫性疾病的发病机制及诊治理论体系，可能是未来生殖免疫学科的发展方向。

妇产科在线：您作为一名在产科临床上辛勤耕耘了几十年的资深专家，请您结合多年临床经验为年轻医生提供一些建议，在诊疗此类患者时应该抓住哪些要点？

张建平教授：早产方面，国内对早产的诊治已经较为成熟。首先，年轻医生应加强对疾病的认识，学习国内相关诊疗指南；其次，在国内指南基础上，结合国外的指南和新的研究成果，去探索一些国内指南尚未涵盖的特殊情况。当然最好是在上级医生的指导下进行探索。

复发性流产方面，由于目前没有生殖免疫的相关专科，教材里也没有针对生殖免疫的系统教育，医学本科生对其的认识比较粗浅，如果毕业以后不从事妇产科，或者说不从事生殖及产科，也很难全面了解。虽然可以通过一些学术会议或学习班接触到这个领域，但知识和技术的掌握可能并不全面或者说详尽。所以，若要开展生殖免疫相关疾病的诊疗，建议医生要先进行相关进修和培训，在妇产科工作中慢慢积累一定的知识和经验，之后再开展工作可能会更好。