【BCJ】铁蛋白在ASCT的MM患者的预后价值：结合GEP模型和ISS系列系统

铁蛋白预后价值

目前已发现多种多发性骨髓瘤(MM)的风险因素，包括溶骨性病变、血清钙、血红蛋白、血清肌酐、β2-微球蛋白(B2M)和C反应蛋白(CRP)等，并开发了多种MM分期系统，如Durie/Salmon (DS)分期系统及其他分期系统。此外还有其他有效的预后因素，如乳酸脱氢酶(LDH)和天冬氨酸转氨酶(AST)等，国际分期系统(ISS)以B2M和白蛋白(ALB)为基础，采用临床常用参数进行分期。传统的细胞遗传学技术，如中期核型分析和TriFISH也可提供与MM预后相关的染色体异常信息，因此提出了修订版国际分期系统(R-ISS)和第二次修订版国际o分期系统(R2-ISS)。21世纪初，基因表达谱(GEP)广泛用于研究包括MM在内的疾病特异性分子标签（molecular signature）。根据特定的基因表达标签开发了多种骨髓瘤评分系统，如GEP70、GEP80、增殖指数(proliferation index, PI)和Sky92，这几个系统有助于识别约20%预后最差的骨髓瘤患者。全基因组测序技术的发展也揭示出骨髓瘤的预后不良突变。

《Blood Cancer Journal》近日发表一项研究，分析了3446例MM患者的临床变量，并结合GEP模型和ISS系列多个模型，证实了铁蛋白在接受ASCT的MM患者的预后价值。第一作者为中南大学湘雅二医院Wancheng Guo和Yihao Zhan教授，通讯作者为湛凤凰教授和John D. Shaughnessy教授。

研究结果

作者分析了1983—2019年诊断的3446例连续MM患者的临床变量，包括性别、年龄、种族、B2M、ALB、LDH、血清铁蛋白水平等，这些患者在阿肯色大学医学科学学院(UAMS)接受了自体干细胞移植治疗并接受血清铁蛋白检测；其中90%接受首次移植(疾病进展前)，10%接受挽救性移植。在3446例MM患者中，1700例有GEP数据，900多例患者有TriFISH结果(包括1q+和17p del)。根据UAMS铁蛋白高的临床标准，高血清铁蛋白定义为男性≥336 mg/L，女性≥306 mg/L。

在获得铁蛋白水平的3446例ASCT患者中，2051例(60%)为男性，1395例(40%)为女性。首次化疗时的中位年龄为59岁。大多数患者为白种人(85%)或非裔美国人(12%)。3408例(99%)患者有ISS分期信息，其中1506例(44%)为ISSI期，1025例(30%)为ISSII期，877例(25%)为ISS III期。2432例(71%)患者出现疾病进展，2148例(62%)患者死亡。ASCT患者的5年无进展生存率为51%，5年总生存率为67%。

在不同的人口统计学亚组中评估了血清铁蛋白的预后意义，对这些人口学和临床血清指标进行单因素和多因素cox分析，结果显示年龄、血清铁蛋白水平、ALB、B2M、LDH、肌酐和ISS分期是MM患者总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)的预后因素。

如图1所示，血清铁蛋白是MM患者的预后生物标志物，且与性别、人种或年龄无关。

此外还在4个有效的GEP模型(GEP70、GEP80、增殖指数[PI]和Sky92)中测试了铁蛋白的性能，这些模型可确定结局最差的10~23%的患者（下图A、C、E、G）。将铁蛋白高/正常与这些GEP模型相结合，根据铁蛋白水平可将GEP预测的高危组和低危组显著分离（下图B、D、F、H）。

在OS方面观察到类似结果。

对1688例患者的性别、年龄、血清铁蛋白和4个GEP评分进行多因素cox回归检验，结果显示铁蛋白仍是PFS (HR=1.53)和OS (HR= 1.68)的独立风险因素。

作者进一步分析了铁蛋白对ISS不同分期患者预后的影响。在3446例患者中，3408例有ISS分期信息，与ISS I期患者相比，ISS II期患者PFS的风险比为1.20， ISS III期患者PFS的风险比为1.65 (图2A)。将ISS分期系统与高/正常铁蛋白水平相结合，在所有ISS分期中，高铁蛋白患者的OS和PFS均显著较差(图2B)。

此外，在3329例数据完整的患者中进行的多因素cox回归分析表明，即使在校正性别、年龄、肌酸、LDH、ISS分期系统和用于ISS分期构建的参数后，铁蛋白仍然是MM预后的独立危险因素。

R-ISS和R2-ISS系统分别使用血清学检测和TriFISH来评估MM的预后；1690例患者同时有R-ISS分期和铁蛋白信息，841例患者同时有R2-ISS分期和铁蛋白信息。R-ISS和R2-ISS系统均可改善患者的分离生存曲线，从而影响结局(图2C、E)。铁蛋白显著影响R-ISS II期和III期患者的结局，但未显著影响I期患者的结局(图2D)；而对于R2-ISS系统，铁蛋白对R2-ISS III期患者的预后有显著影响，对R2-ISS IV期患者有潜在影响（IV期仅30例，可能导致无统计学差异）(图2F)。

随着R-ISS和R2-ISS分期的增加，高铁蛋白水平的患者比例增加，表明高铁蛋白水平在高危MM患者中更常见。高铁蛋白显著影响根据ISS系列模型预测的生存期。

将841例MM患者的性别、年龄及R-ISS和R2-ISS参数进行多因素cox回归分析，结果显示铁蛋白始终是影响患者PFS和OS的独立危险因素(OS: HR=1.36；PFS：HR=1.23)。

对于未接受移植但有铁蛋白信息的708例MM患者，血清铁蛋白作为MM预后的高危因素有类似结果。

参考文献

Guo W, Zhan Y, Mery D,et al.Prognostic value of ferritin in ASCT MM patients: integration with GEP models and ISS series systems.Blood Cancer J . 2024 Feb 14;14(1):30. doi: 10.1038/s41408-024-00998-9.