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我的《新英格兰医学杂志》论文养成记

2019/1/13 作者:徐文东   来源: NEJM医学前沿 我要评论5
Tags: NEJM  论文  神经移位  徐文东  

2018年1月4日,《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表了复旦大学附属华山医院、国家老年疾病临床医学研究中心(华山)徐文东团队“健侧颈7移位术治疗中枢损伤后上肢痉挛瘫的临床试验”(2017年12月21日在线发表;详见《徐文东团队NEJM论著:“交叉移位”颈神经,治疗上肢痉挛瘫》)。这项研究是关于一项手术新技术的临床试验,是完全中国原创的全新治疗策略,一经发表便在学术界和患者中引起了巨大反响。本周,该文又被NEJM编辑部评为“Most Notable NEJM Original Articles 2018”(详见《中国研究入选《新英格兰医学杂志》评选的2018重要NEJM论文》)之一。

NEJM曾配发社论,称其“创造性地利用外周神经系统神经移位解决中枢神经系统疾病,代表了一种全新的思路,同时为深入洞悉神经解剖和神经生理提供了机会”。这一研究在全世界范围得到广泛传播,多本专业权威杂志相继报道,并有高度评价。

这篇论文诞生的背后,是华山医院手外科数十年、几代人的辛勤积累,和作者们锲而不舍、对科学孜孜不倦的追求。在这里,我们分享文章的整个投稿过程,希望对同道们有所帮助!

前传

1986年顾玉东院士经过对一千多例臂丛损伤病人的总结发现,臂丛五根神经中最中间的一根颈七神经根,单纯切断不会造成永久损害。基于此,他首创了健侧颈七神经移位治疗臂丛神经损伤。这一成果获1993年国家发明二等奖,现已在全世界广泛应用。

从2001年开始,顾玉东院士安排我对“健侧颈七神经移位”手术进行深入的研究。经过深入细致的长期观察,我发现这一“左右转位”的手术后存在特殊的临床现象,即瘫痪手的运动、感觉恢复规律不同。我抓住这一极易被忽略的特殊临床现象,带领团队经过5年一系列的基础和临床研究,逐步发现双侧上肢的感觉信号可以同时汇聚于一侧大脑半球,而一侧大脑也可以控制双上肢的运动,由此提出关于大脑功能重塑领域的全新理念,即一侧大脑半球可以同时支配双侧上肢。

基于以上研究结果,我们提出了治疗脑卒中、脑瘫等中枢损伤后偏瘫后遗症的全新策略,即通过将外周神经进行左右交叉移位手术,在外周搭建一条连接卒中后瘫痪肢体和同侧健康大脑半球的“直接通道”,避开损伤半球,促使健康半球发生脑功能重塑,实现一侧大脑控制双侧肢体。

从2006年开始,我们进行了非常详尽的动物实验,从行为学、电生理、功能影像、免疫组化等各方面论证了我们的科学假设,并在2008年首次应用到病人,取得了非常显著的效果。这一过程是典型的转化医学过程,使得将我们的工作可以最大程度地展示给临床医生和科研工作者,并可以使更多的人群受益。

投稿

NEJM作为全世界最受认可、引领创新、提倡新方法的权威杂志,在我们心目中可以说“高山仰止”。所以,我们将这五年多的工作——从前期动物实验验证到初步临床应用(临床小样本验证)的整个过程——撰写成文,作为由基础转化到临床的成功应用实践,于2013年3月14日第一次向NEJM投稿。投稿后从文章状态可以看到我们的文章很快就送了外审。

很明显,杂志社对我们的创新方法非常感兴趣,期间还通过其它方式了解了作者及所在单位科室的背景和学术专长。两个多月后,我们在2013年5月29日收到了审稿意见,包括编辑的六条意见和五个外审专家的意见。另外编辑要求我们把基础研究部分删去,只将临床资料整理成文。这说明我们的基础研究已得到编辑部的认可,证明了我们的临床应用不是凭空想出来的。我们信心大振,夜以继日地准备起来。

拒稿,但有新的希望

经过近两个月的仔细推敲修改后,我们撰写了一份64页的point-to-point的返修信,以及重新修改过的文章,在2013年7月24号寄回到NEJM。接下来的日子里,我们紧张地看到文章状态不断在变,推测可能编辑们的意见大概不统一。一直过了近三个月,终于,我们收到来自杂志社主编的拒稿信。看到拒稿信我非常沮丧。但是,这封拒稿信不同寻常,主编在信最后专门写到“虽然我们认为这项研究十分有趣并且很有前景,但是很抱歉……请将来再次投稿的时候仍然考虑我们期刊。我们对病人随机化、对照、盲法评价的2期临床试验很感兴趣。”

我们这时亲身体会了NEJM是怎样的分量,它为什么定位是要改变人类医疗行为的杂志:它喜欢你的思路新颖,也承认转化研究的结果,但是它就是需要你用正规的临床研究来验证!

至此,我们面临一个巨大的抉择:是放弃,改投其他杂志,还是坚持下去,进一步开展临床研究?抱着力争在全世界最顶尖杂志推广我们的“中国原创“的信念和失败了也是学习的平常心,我们愿意再花五年时间,用最为客观、严苛的随机对照试验(RCT)研究,证明手术的有效性。

绝地归来

外科的RCT研究是非常艰巨的挑战。如何做到随机、对照和盲法,非常考验设计者的功力。我们别无选择——只有不断学习,才能应对这一挑战。同时,在这段时间里,我们在其他领域也发表了多篇相关文章,并开展了全国学习班推广。所有这些努力,都被证明在后来的投稿过程中起到了很好的铺垫作用。

经过近3年的充分准备和辛苦工作,RCT研究终于完成。然而把海量的数据在正文2700字内清晰地表达,也是巨大的考验。幸运的是,我们得到了诸多顶级专家好友的帮助指导。2016年11月28日,我们再次投稿。

时隔三年多,NEJM还记得它的承诺。文章很快送了外审。可能是圣诞加新年的关系,这次的外审时间长了点。2017年2月21日,我们收到NEJM的第一次修回通知。从这天开始,我们共经历了三次大修,数十次小修。仅三次大修,回复信件总量就达341页,共计61958字。有了第一次投稿被拒的经历,知道NEJM修回并不代表会被接受,所以直到8月3日接受前,那半年基本都是白天忙完手术门诊,晚上大家一起挑灯夜战,每一个字,每个语气都嚼三遍的节奏。三次修回通过之后,是统计学家对统计结果的评判,在最后这一关也有20%的文章失败。

经过漫长的等待,在2017年8月3日凌晨这个难忘的时刻,我们终于收到NEJM的接收信!

外传

在整个过程中,我们多次感受到了NEJM的严谨和智慧。第一次修回编辑第一条意见就是:你这个试验分组少了一组,即单纯切断瘫痪侧的颈七神经,而不进行移位手术的。这个问题在我们文章发表后有多位国内外同行也提出过。我当时给NEJM的回复是“早在1997华山医院手外科就开展了单纯切断颈八神经治疗脑瘫痉挛手的探索,但结果是术后一月即失去疗效,回到术前水平,所以顾院士在1998年在《中华手外科杂志》发表文章,废弃了这一手术。所以,从遵循伦理的最高原则,我们不设这一对照组。”编辑部认可了我的回复。NEJM的智慧,鼓励创新,不墨守成规由此可见。

另一方面,NEJM也极为严谨。为了验证试验的可靠性,第一次修回后,NEJM副主编Gary Wong教授2017年5月12日专程飞行突击检查,对试验原始资料、参与试验的病人,以及手术的应用情况现场考察,亲自体检术后病人,与病人面对面访谈,了解手术的真实效果。在看完所有的资料,亲自检查过病人后,他对我们十分肯定。第二次修回后,负责我文章的Ropper教授把我们的文章做了极大的改动,力争以最科学也是最能被理解的语言表达出来,让最多的人能看懂受惠。这段时间里,往往对一个句子,一个词要讨论好几回,既符合专业,又能被普通读者看懂。Ropper教授近乎苛刻的严谨给了我极深刻的印象。

另外,从接受到发表前,责任编辑都在对我们文章不断完善,使文章符合NEJM特有的风格,包括NEJM著名的插图。邮件往返的频率以天计,甚至一天数个往返。NEJM的严谨、认真可见一斑。

结局,更是新的开始

临床研究在我国开展得较晚,但是中国医生和科研人员的聪慧、勤劳和传承不断地让世界刮目相看。我们的研究从基础转化应用于临床,实现临床推广,最终又指引基础研究方向,可以作为转化医学和临床科研的典型进行推广,希望对广大同道们有所帮助。

科学研究从不会一帆风顺,坚持走正确的道路,一定会拨云见日。最令我欣慰的是,我们这一新技术通过举办国际性学习班、开展多中心研究、成立专病联盟、吸纳外国进修医生等方式,已在全世界范围推广,造福全世界患者。




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wuqianhong99

成功的背后有巨大的付出!汗水智慧鲜花!

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2019/1/23 22:08:26 回复

137****7996暂无昵称

原创很不容易。支持支持。向您们学习。

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2019/1/14 16:24:41 回复

惠映实验室

学习了,谢谢分享

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2019/1/14 14:20:27 回复

小太阳馒头

一篇高分杂志的文章背后,都是多少人不懈的努力……受教了

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2019/1/14 12:40:36 回复

lovetcm

好文皆不易

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2019/1/13 14:35:02 回复

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