陆军军医大学曾文《自然·通讯》：双向工作微通道水凝胶缝合线用于诊断、治疗和监测心肌梗死"

在心肌梗死期间，缺血区域的微循环障碍可能导致坏死和纤维化组织形成，进而引发恶性心律失常和心肌重塑。在这里，陆军军医大学曾文/加拿大曼尼托巴大学邢孟秋报道了一种具有双向信号通信、按需泵送药物和心脏修复功能的微通道水凝胶缝合线。在心肌梗死后，该水凝胶缝合线通过移动设备监测异常心电图，并可通过水凝胶缝合线的微通道按需触发一氧化氮，从而抑制炎症，促进微血管重塑，并在大鼠和小猪中分别提高左心室射血分数超过60%和50%。这项工作提出了一种用于双向通信的缝合线，作为心脏贴片修复心肌梗死，远程监测心脏，并能按需输送药物。该研究以题为“Two way workable microchanneled hydrogel suture to diagnose, treat and monitor the infarcted heart”的论文发表在《Nature Communications》上。

【DTMS设计】

图1展示了微通道水凝胶缝合线（DTMS）的设计概念、制备过程以及物理特性。首先，通过将生物相容性的聚乙烯醇（PVA）溶液与聚吡咯（Ppy）混合，制备出具有导电性的水凝胶缝合线，命名为DTMS。这种缝合线通过微通道实现了双向工作性，能够输送药物至深层组织并远程将组织信号传输到外部移动设备。图1a展示了DTMS在不同组织（如皮肤、肌肉、心脏和血管）中的应用示意图，以及其在心肌梗死时通过移动设备监测心电图并按需输送药物的功能。图1b描述了水凝胶缝合线的简单制备过程。图1c显示了DTMS和初级缝合线（PRIS）具有相同的水凝胶和缝合线特性。图1d的SEM图像显示了PVA水凝胶缝合线（PRIS）具有光滑、紧凑的外观和空心微通道结构，而DTMS由于添加了聚吡咯而表现出轻微的粗糙度。通过调整模具，可以简单地获得多尺度的水凝胶缝合线，其外径（OD）可以从80微米到1.5毫米或更大。这些结果表明，DTMS不仅具有作为心脏贴片修复心肌梗死的功能，还能够远程监测心脏并按需输送药物，为心脏疾病的诊断、治疗和监测提供了一种创新的解决方案。

图1.DTMS的概念设计、制备和物理表征

【DTMS的双向灌注函数】

图2展示了DTMS的多物理功能，包括药物输送、生物电信号传感以及作为生物力学传感器的应用。首先，通过将荧光素5-异硫氰酸盐（FITC）溶液通过PRIS和DTMS输送，验证了水凝胶缝合线作为流体通道输送药物的能力。接着，通过将DTMS连接到微泵，展示了其在大鼠体内的药物输送功能，以及通过蓝牙模块感知肠道蠕动和检测瘫痪的能力。此外，DTMS还能够作为生物电信号的传感器，监测骨骼肌的正常和病理状态下的肌电图（EMG），以及心肌的心电图（ECG）信号。在大鼠腹主动脉中，DTMS能够监测血管脉冲的电生理信号并检测血管闭塞。图2g展示了DTMS在不同状态下接收体表肌电信号的能力。图2h-i展示了DTMS在关节运动中作为生物力学传感器的应用，如行走、跑步和声带振动。图2j-l展示了DTMS在不同运动状态下的力学响应，如行走、站立、跳跃等。图2m展示了DTMS的近红外光热实验，证明了其具有光热转换效应。这些结果表明，DTMS不仅能够实现药物的定量输送，还能够作为生物电信号的传感器和生物力学传感器，为心脏疾病的实时监测和治疗提供了一种多功能的平台。

图2. DTMS的多物理函数

【DTMS监测和改善心室功能】

图3展示了DTMS在监测和干预心肌梗死（MI）中的应用。首先，通过示意图说明了正常组、MI组、SNAP组、DTMS组和S-DTMS组的实验设置。接着，使用心电图工作站测量了各组大鼠在一个月后的表面心电图信号，并通过DTMS和蓝牙模块远程测量了大鼠的心电图信号。这些结果表明，DTMS能够连续监测疾病状态和结果。图3e-g展示了DTMS通过微泵输送荧光素标记的牛血清白蛋白（BSA-DIR）的能力，证实了其在心肌梗死区域高效输送药物的潜力。此外，图3h展示了DTMS在大鼠心脏梗死区域的微CT成像，进一步证实了其在心肌梗死治疗中的应用潜力。这些发现表明，DTMS作为一种新型的诊断-治疗-监测缝合线，能够有效地改善心肌梗死后的心脏功能，为心脏疾病的治疗提供了一种创新的方法。

图3. DTMS监测和干预心肌梗死（MI）

【DTMS改善心肌梗死后大鼠心室的正重塑】

图4展示了DTMS在改善心肌梗死后大鼠心脏重塑方面的积极作用。首先，通过2D和M模式超声心动图评估了大鼠在第28天的心脏功能。接着，比较了各组大鼠在一个月内的存活率，并使用超声心动图评估了心脏舒张和收缩功能。这些结果表明，与MI组相比，S-DTMS组（DTMS + SNAP治疗）的大鼠左心室舒张功能障碍（LVDd）和左心室收缩末期尺寸（LVDs）显著改善，左心室射血分数（LVEF）也有所提高。此外，图4f-j展示了心肌梗死区域的大体图像、Masson染色和α-平滑肌肌动蛋白（a-SMA）染色，以及正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）图像，进一步证实了DTMS在促进心肌梗死后的血管再生和减少纤维化方面的效果。这些发现表明，DTMS通过促进血管生成和改善心脏功能，有效地促进了心肌梗死后的组织修复，为心脏疾病的治疗提供了一种有效的策略。

图4. DTMS改善心肌梗死后大鼠心室的正重塑

【DTMS诱导修复细胞浸润以促进组织恢复】

图5展示了DTMS在促进心肌梗死（MI）后大鼠心肌组织血管生成和改善血液供应方面的作用。首先，通过RNA测序分析了不同治疗组大鼠心脏组织中差异表达基因的热图，并进行了KEGG通路富集分析。这些分析揭示了DTMS治疗组在炎症和纤维化过程中基因表达的变化。图5c-e展示了心肌组织中M1和M2型巨噬细胞的免疫荧光染色，表明DTMS治疗促进了与组织修复相关的M2型巨噬细胞的增加。图5f-g量化了心肌组织匀浆中IL-6和TNF-α的水平，进一步证实了DTMS在减轻炎症反应方面的效果。图5h展示了微血管铸型和Micro-CT冠状动脉造影，显示DTMS组和S-DTMS组的毛细血管密度显著高于MI组。图5i-j通过免疫荧光染色定量分析了CD31阳性血管体积和α-SMA阳性血管体积，进一步证实了DTMS在促进血管生成和改善心肌梗死区域血液供应方面的作用。这些结果表明，DTMS通过促进血管生成和减轻炎症，有效地改善了心肌梗死后的心肌组织修复和功能恢复。

图5. DTMS促进血管生成，改善心肌梗死区的血液供应

【S-DTMS改善猪心肌梗死后心脏功能和心室重塑】

图6展示了DTMS在治疗迷你猪MI中的应用效果。首先，图6a展示了治疗迷你猪心肌梗死的方案，包括通过结扎左前降支动脉（LAD）诱导MI，随后在梗死区域连续缝合DTMS。图6b展示了在梗死后1个月，通过蓝牙模块连接的DTMS能够将心电图（ECG）信号传输到移动设备。图6c-e通过超声心动图评估了迷你猪在治疗后1个月的心脏舒张和收缩功能，结果显示S-DTMS组（DTMS + SNAP治疗）的左心室舒张末期直径（LVDd）和左心室收缩末期尺寸（LVDs）显著小于MI组，左心室射血分数（LVEF）接近正常。图6f-g通过免疫荧光染色展示了梗死区域的纤维化程度，S-DTMS组的纤维化面积和长度显著小于MI组。图6h-i通过正交偏振显微镜和免疫荧光染色评估了梗死区域的血管生成，S-DTMS组显示出更多的血管形成和较小的纤维化区域。这些结果表明，DTMS在迷你猪模型中有效地减少了心肌梗死区域的病理性重塑，促进了血管生成，改善了心脏功能，为心脏疾病的治疗提供了一种有效的临床前策略。

图6. S-DTMS治疗猪心肌梗死

【通过cMRI评估猪心肌梗死后的心脏功能】

图7展示了通过心脏磁共振成像（cMRI）评估迷你猪心肌梗死后心脏功能的情况。首先，图7a展示了迷你猪在治疗后1个月的心脏磁共振成像（cMRI），包括心脏的映射图像和心肌延迟增强序列（LGE）。图7b-e通过cMRI评估了梗死区域的细胞外体积时间共享（ECV）、内膜/血浆面积（EDV/BSA）和LGE阳性区域，这些结果表明S-DTMS组的梗死区域较小，梗死面积的细胞外基质沉积减少。图7f-g通过超声心动图评估了迷你猪的左心室壁厚度，结果显示S-DTMS组的左心室壁厚度较MI组有所改善。图7h-i通过心脏磁共振特征跟踪技术（CMR-FT）评估了左心室各段的径向和周向应变，结果显示S-DTMS组的心肌应变参数较MI组有所改善。这些结果表明，DTMS通过减少梗死区域的纤维化和改善心脏的舒张和收缩功能，有效地减轻了心脏的病理性重塑，降低了心脏不良事件的风险，为心脏缺血性疾病的治疗提供了一种新的治疗策略。

图7. 通过cMRI评估猪心肌梗死后的心脏功能

【小结】

该研究开发了一种新型的微通道水凝胶缝合线（DTMS），用于心肌梗死（MI）的诊断、治疗和监测。DTMS通过其微通道实现了双向信号通信，能够按需泵送药物，并通过远程监测心脏状态。在大鼠和迷你猪的心肌梗死模型中，DTMS显著改善了心脏功能，减少了梗死区域的纤维化，促进了血管再生。这种缝合线不仅能够作为心脏贴片修复心肌梗死，还能远程监测心脏并按需输送药物，为心脏疾病的治疗提供了一种创新的多功能平台。研究结果表明，DTMS在心脏缺血性疾病的治疗中具有重要的临床应用潜力。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-45144-y