Critical Care Medicin：基于抗生素治疗和血流动力学优 化的院前集束化治疗与降低脓毒 症休克患者30天死亡率相关

翻译 苏生林/杨晓军 宁夏医科大学总医院

审校 王俊 苏州大学附属第一医院

目的：本研究旨在调查脓毒症休克（septic shock，SS）患者30天死亡率与院前集束化治疗的 完成率、抗生素治疗管理和血流动力学优化（液体输入至少10 mL/kg/h）之间的关系。

设置：评估院前集束化治疗（BUndle of Care，BUC）的完成情况与30天死亡率的相关性，采用 了逆概率加权（inverse probability treatment weighting，IPTW）倾向性分析。

设计：国际指南建议尽早实施治疗以降低SS死亡率。不止一种单一的治疗，包括抗生素治疗 和血流动力学优化在内的集束化治疗更有效。

患者：回顾性分析了2016年5月至2021年3月院前移动ICU（mobile ICU，mICU）干预的SS患者。

干预措施：无。

测量与主要结果：在参加本研究的529名需要mICU治疗的SS患者中，对354名（67%）患者进 行了分析。在所有病例中，引起SS的原因肺部、消化道和泌尿道分别是49%、25%和13%。总 体30天死亡率为32%。71名患者（20%）接受了院前抗生素治疗和扩容。使用IPTW加权的对 数二项式回归结果显示30天死亡率与院前BUC完成之间存在显著关联[呼吸频率（respiratory rate，RR）为0.56（0.33 ~ 0.89）；P = 0.02，调整后的RR 0.52（0.27 ~ 0.93）；P = 0.03]。

结论：基于抗生素治疗和血流动力学优化的院前集束化治疗与在mICU治疗的SS患者30天死 亡率降低有关。

专家述评

杨晓军 宁夏医科大学总医院重症医学科

在脓毒症概念不断更新、脓毒症指南不断修订的过程中，如何更早、更快识别和救治脓毒症，一直是重症医学研究的热点话题。集束化治疗一直是实施拯救脓毒症运动（surviving sepsis campaign，SSC）等指南的核心，伴随着指南的修订，集束化治疗策略也在不断优化和改进。

早期识别、诊断和治疗脓毒症/脓毒症休克以降低死亡率是指南的宗旨，因此，脓毒症诊断是实施集束化治疗的前提，目前关于脓 毒症没有一个单一的、明确的定义，这使得脓毒症集束化治疗在临床上的实施显得参差不齐，没有明确的诊断，临床医师很难确定哪 些患者群体需要应用1小时集束化治疗；其次，集束化治疗要求在1小时内迅速完成对患者生命体征、检查结果、感染状态以及多个重 要器官功能的全面评估，并及时进行初始液体复苏和抗感染治疗，这就要求临床实践中对脓毒症患者必须早期识别，否则极有可能错 过指南推荐的最佳治疗时机。而现实是实验室检测的数据很少能在1小时内迅速得出并开始治疗，现有证据虽然显示越早期完成集束 化治疗越可以改善患者预后，但这些研究多来自观察性队列研究，存在方法学的缺陷。同时，很多研究中病例选择也多限于脓毒症和 脓毒症休克患者，无法外推到广泛应用于可疑感染或休克患者。

本研究发现在接受移动ICU（mobile ICU，mICU）治疗的脓毒症患者中，院前集束化治疗、抗生素应用（antibiotic therapy，ABT）和 血流动力学的优化，可以降低脓毒症患者30天死亡率。但尽管ABT和血流动力学优化至关重要，我们仍无法明确哪一项对结局的影响 最大。我们应该记住，足够的组织灌注压对于ABT到达感染组织至关重要。另外一项前瞻性随机临床试验发现，院前对可疑感染或休 克患者在救护车内开始抗感染治疗并无明显获益，而早期开始抗感染还可能存在过度治疗、长期使用增加耐药性等潜在问题。因此， 除了本研究的所有局限性和优势之外，目前的结果还需要更大规模的前瞻性多中心研究来证实，因为在脓毒症治疗中使用“1小时集 束化方案”仍有争议。

专家述评

关口前移——脓毒症院前集束化治疗的启示

张文筱/秦秉玉 河南省人民医院急危重症医学部

感染性休克的早期积极治疗与脓毒症结局相关。拯救脓毒症运动指南建议早期识别、诊断和治疗脓毒症和感染性休克以降低相 关死亡率。指南将脓毒症和感染性休克指定为医疗紧急情况，并建议在识别后1小时内使用抗生素。对于休克患者，在识别后 3 小时内 至少 静脉注射30 mL/kg 的晶体液^[1] 。 然而，在临床实践中，许多患者在到达急诊室一个多小时后才接受抗生素治疗。例如，2018 年在附 属于退伍军人事务部和 Kaiser Permanente北加州医疗保健系统的152 个急诊室就诊的 50,496 名患有脓毒症的成年人中，从到达急诊 室到抗生素使用的中位时间为 3.7 小时^[2] 。 其他文献也报告了非常相似的时间间隔^[3,4] 。这些研究强调了院前抗生素使用的潜在机会。

从院前急救人员到达患者、运送患者到医院、急诊科医生评估到最终抗生素给药的综合间隔是死亡率的重要预测指标。 匹兹堡大 学医学中心的研究人员估计，从患者接触院前急救人员到急诊科使用抗生素每增加1小时，医院死亡的几率就会增加 3%（优势比，每 小时1.03；95% CI，1.01 ~ 1.05）^[3] 。这提示我们可以通过授权院前急救人员在到达医院之前使用抗生素来挽救生命。因此，人们对是否 需要院前给予抗生素进行了一系列研究。

目前唯一的关于院前抗生素的随机对照研究是由荷兰的研究人员进行的脓毒症院前抗生素 （PHANTASi）研究^[5] 。他们将2,698名 可能患有脓毒症的患者随机分组，分别在救护车和急诊室接受抗生素治疗。干预组到达急诊室前输注抗生素的中位时间为 26 分钟 （IQR，19 ~ 34 分钟），而常规护理组到达急诊室后输注抗生素的时间中位数为70分钟（IQR，36 ~ 128 分钟）。尽管组间抗生素使用时间 相差超过 90 分钟，但 28 天死亡率、入住 ICU 及住院时间均没有差异。

这一阴性结果反映了目前关于抗生素时间相关研究所存在的问题，主要包括以下三方面^[6] ：

（1）疾病的严重程度：使用抗生素的时间与死亡率之间的关联因疾病的严重程度而异^[7] 。这种关联对于严重疾病尤其是感染性休 克最为明显。按脓毒症合并休克与不合并休克进行分层的研究倾向于得出抗生素使用时间与感染性休克死亡率之间存在强烈关联， 但与不合并休克的脓毒症几乎没有关联，特别是在出现后的前3至6小时内[8] 。PHANTASi研究中绝大多数患者疾病较轻，只有 4% 的人 患有感染性休克。

将长期延迟和短期延迟的影响混合在一起：抗生素使用时间与死亡之间的关系不是线性的。与短期延误相比，长时间延误与死亡 率的增加有关。通常，对于没有休克的脓毒症，在延迟约3至6小时后，死亡率会明显和持续增加[8] 。 然而，在报道抗生素使用时间与死亡 率之间每小时关联的单一混合估计的研究中，这种细微差别就消失了。这一现象在对脓毒症源头控制和抗生素医学教育（MEDUSA） 研究的4,792名患者的分析中可以明显看到^[9] 。该研究报道整个研究人群的死亡率随抗生素延迟每小时增加0.42%。然而，当研究人员 查看特定间隔时，他们发现在脓毒症出现后不到1、1 ~ 3或3 ~ 6小时内给予抗生素时，死亡率没有差异。死亡率仅在延误大于或等于 6小时时才增加。同样，在PHANTASi研究中也存在同样问题。常规护理组的大多数患者得到相对较快的治疗，超过80%的患者在到达 急诊室后3小时内接受了抗生素治疗。

（3）对临床表现及合并症等混杂因素的校正不足：抗生素给药的时间不是随机的。医生对于脓毒症表现更明显（尤其是发热和低 血压）和更虚弱（极端年龄、免疫功能低下、严重合并症）的患者，往往会尽快给予抗生素^[10] 。这就造成我们在开具抗感染药物时自然而 然的就形成选择偏倚。同时，其中一些因素既是死亡率的独立预测因素，比如年龄，同时又与暴露因素相关^[11] 。未能充分调整这些因素 可能会产生虚假关联。

不确定的研究结果导致人们对可能脓毒症患者早期应用抗生素产生了怀疑。人们担心医生为缩短患者得到救治的时间被迫牺牲 诊断的准确性，这可能导致抗生素的过度使用。因此，越来越多的研究人员将重点放在病情更严重的患者身上，即感染性休克患者，是 否院前抗生素对这一亚组人群会产生更大的影响。更进一步的，在院前引入包括血流动力学优化在内的集束化治疗后能否进一步改 Critical Care Medicine 62 善感染性休克患者的预后。本期CCM刊登了目前唯一一项评估院前启动综合治疗策略对感染性休克患者死亡率影响的研究^[12] 。研究 者回顾性分析了2016年5月至2021年3月院前移动ICU（mobile ICU，mICU）干预的感染性休克患者资料，旨在探讨感染性休克患者的 30 天死亡率与院前集束化治疗的完成率、抗生素治疗管理和血流动力学优化之间的关系。

由于观察性研究缺乏随机化，组间存在一些测量和未测量的特征差异，暴露组和未暴露组之间的公平比较并不那么直接。某些患 者特征同时是观察到的暴露和结果的常见原因，可能会掩盖或混淆研究的关系，从而导致对真实效果的高估或低估^[13] 。此项研究的优 势之一在于研究者采用了逆概率处理加权（inverse probability treatment weighting，IPTW）来调整观察性研究中的混杂因素。IPTW 使用 倾向评分来计算患者实际暴露的概率，再用逆概率对分析中的每个人进行加权，从而平衡暴露组和未暴露组的基线患者特征^[14] 。基于 合理的统计学设计，作者发现感染性休克患者30日死亡率与完成院前集束化治疗之间存在相关性，校正前RR为0.56（0.33 ~ 0.89）， P = 0.02，校正后RR为0.52（0.27 ~ 0.93），P = 0.03。

尽管同一组研究人员先前研究分别报道了早期抗生素和液体复苏各自独立地与较低的死亡率相关，但此次研究作者并没有区分 抗生素与液体复苏对患者结局的相对贡献。正如研究者自己所说，与脓毒症治疗的其他观察性研究一样，存在残留混杂的风险。同时 接受抗生素和液体治疗的患者体温异常的可能性更大，乳酸水平升高的患者更有可能有充血性心力衰竭病史，而且更有可能需要更 长的院前处理时间。这些混杂因素不排除存在额外的混杂因素，由于未被测量，无法在分析中体现。

另外值得注意的是，尽管移动ICU配备了医生，但只有三分之一的患者在到达医院之前接受了抗生素治疗。作者没有具体说明另 外三分之二的感染性休克患者未接受院前抗生素治疗的原因，这反映了患者在最初的、通常是混乱的救治阶段常常伴随着诊断的不 确定性。这些不确定性在诊断条件有限的院前环境中被放大，这只会进一步加剧所有临床医生面临的挑战——既要确保细菌感染可 能性高的危重患者能够立即使用抗生素，又要尽量减少过度治疗非感染性患者^[15] 。补液治疗同样存在类似风险。因此，我们需要专门 针对感染性休克患者的随机研究，这样才能明确在临床实践中，对于可能存在感染性休克的患者，院前集束化治疗潜在益处与意外危 害之间的平衡点在哪里。同时，我国目前关于脓毒症患者抗生素时间的研究较少。由于不同的经济、社会形态，院前给予抗生素甚至包 含补液在内的集束化治疗可能会带来更为深刻和复杂的影响，值得我们进一步深入研究。

参考文献

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3.Seymour CW, Kahn JM, Martin-Gill C, et al: Delays from first medical contact to antibiotic administration for sepsis. Crit Care Med 2017; 45:759–765

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5.Alam N, Oskam E, Stassen PM, et al; PHANTASi Trial Investigators and the ORCA (Onderzoeks Consortium Acute Geneeskunde) Research Consortium the Netherlands: Prehospital antibiotics in the ambulance forsepsis: A multicentre, open label, randomised trial. Lancet Respir Med 2018; 6:40–50

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7.Han X, Spicer A, Carey KA, et al: Identifying high-risk subphenotypes and associated harms from delayed antibiotic orders and delivery. Crit Care Med 2021; 49:1694–1705

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9.Rüddel H, Thomas-Rüddel DO, Reinhart K, et al; MEDUSA study group: Adverse effects of delayed antimicrobial treatment and surgical source control in adults with sepsis: Results of a planned secondary analysis of a cluster-randomized controlled trial. Crit Care 2022; 26:51

10.Filbin MR, Lynch J, Gillingham TD, et al; Presenting symptoms independently predict mortality in septic shock: Importance of a previously unmeasured confounder. Crit Care Med 2018; 46:1592–1599

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14.Desai RJ, Franklin JM. Alternative approaches for confounding adjustment in observational studies using weighting based on the propensity score: a primer for practitioners. Br Med J 2019; 367: L5657

15.Klompas M, Goldberg SA. Turning Back the Clock: Prehospital Antibiotics for Patients With Septic Shock. Crit Care Med 2022; 50:1537-1540