NEJM Evid：固定疗程的伊布替尼联合维奈克拉（Ibr+Ven）一线治疗慢性淋巴细胞白血病结果公布（GLOW研究）

慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 是一种主要影响老年人的疾病，化学免疫疗法历来是标准的一线治疗。虽然苯丁酸氮芥-奥比妥珠单抗一直是没有 TP53 改变的老年和合并症患者的一线治疗，但它 需要繁琐的输液，并且在许多患者中缓解持续时间不是最理想的。 5-9 老年患者和/或有合并症的患者感兴趣的更有效、更方便的治疗，包括避免使用化疗和输液相关反应风险的选择 .

依鲁替尼有效抑制肿瘤细胞增殖，同时将白血病细胞从保护性淋巴巢中调动。此外，依鲁替尼增加 CLL 细胞对 BCL-2 抑制的敏感性，从而加速 维奈克拉（venetoclax） 对凋亡细胞的杀伤。在小鼠模型中进行了体内实验。结合 ibrutinib 和 venetoclax 有可能通过限时治疗诱导深度反应，从而使患者无需治疗即可缓解

多项 2 期研究评估了 ibrutinib-venetoclax 的限时治疗。在 2 期 CAPTIVATE 试验中，探索Ibr+Ven一线治疗CLL的疗效，159 名先前未接受过治疗的年轻/健康患者，包括 17% 的 TP53 异常，总体中位随访38.2个月；随机分组后的中位随访时间为24个月。在确认微小残留病 (uMRD)的患者中，安慰剂组和伊布替尼组2年DFS率分别为95%和100%，36个月PFS率分别为95%和100%，完全缓解（CR）率略有提高。未确认uMRD的患者中，Ibr+Ven组的最佳uMRD率和CR/CRi率较伊布替尼组也有很大改善，预估36个月PFS率均为97%。所有患者的中位治疗持续时间为36.8个月。在长达48个月的治疗期间，发生最多的3-4级AE依次为中性粒细胞减少、高血压、血小板减少和腹泻，未出现新的AE。

在一项 2 期单中心试验中，对 80 名先前未治疗的患者进行了一项 23% 的 TP53 异常，ibrutinib -venetoclax 给药 24 个周期，估计 3 年 PFS 率为 93%，75% 的患者在骨髓中达到 uMRD。依鲁替尼-venetoclax 在复发/难治性 CLL 中的研究表明 uMRD 率为 36% 至 39% 在开始治疗后 14 至 15 个月的骨髓中，观察到持久缓解。

GLOW研究是第一个针对一线CLL/SLL固定疗程Ibr+Ven的随机对照临床研究。本次报道GLOW研究的主要结果。

GLOW 试验招募了 65 岁或以上的患者或 18 至 64 岁且累积疾病评定量表 (CIRS) 评分大于 6 的患者（CIRS 评分范围为 0 至 56，评分越高表明器官功能受损越严重）和/或肌酐清除率低于 70 ml/min（使用 Cockcroft-Gault 方程）。 患者患有活动性 CLL/小淋巴细胞淋巴瘤，需要根据慢性淋巴细胞白血病国际研讨会标准进行治疗。排除标准包括存在 del(17p)（使用荧光原位杂交 [FISH] 进行局部检测）或 TP53 突变（如果已知）， 出血性疾病、中枢神经受累、里氏综合征或不受控制的自身免疫性溶血性贫血或血小板减少症。

患者被随机分配 1:1 接受依鲁替尼-维奈托克或苯丁酸氮芥-奥比妥珠单抗治疗，并根据 Sanger 测序（突变 vs. 未突变 vs. 不可用）和局部测试 del (11q) FISH 的状态（是/否）。

随机分配到 ibrutinib-venetoclax 的患者接受了 3 个周期的 ibrutinib 导入，每天一次 420 mg，然后是 12 个周期的 ibrutinib-venetoclax。 Venetoclax 在第 4 周期开始，每个标签的剂量增加超过 5 周（20、50、100、200 和 400 毫克/天），并从第 5 周期开始继续以 400 毫克/天剂量。依鲁替尼和维奈托克以 28 天为周期给药。苯丁酸氮芥-奥比妥珠单抗组的患者接受了 6 个 28 天周期的静脉内奥比妥珠单抗 1000 毫克/天（第 1 天[或第 1 天 100 毫克/天和第 2 天 900 毫克/天]、第 8 和第 15 个周期）第 2 至 6 周期的第 1 天和第 1 天）加苯丁酸氮芥（每个周期的第 1 天和第 15 天为 0.5mg/kg 体重）。 在初始固定持续时间治疗后，来自独立审查委员会 (IRC) 的两组患者)——根据慢性淋巴细胞白血病国际研讨会的标准，确诊的疾病进展和需要治疗的活动性疾病有资格接受单药依鲁替尼的后续治疗。

主要终点是 IRC 评估的 PFS。 使用研究者评估的 PFS 进行了补充分析。 次要终点包括通过二代测序评估的骨髓中最佳 uMRD 率、完全和总体缓解率、总体存活率、下一次治疗时间和安全性。

2018 年 5 月至 2019 年 4 月期间，211 名患者入组，其中 106 名随机分配至依鲁替尼-维奈托克组，105 名随机分配至苯丁酸氮芥-奥比妥珠单抗组（图 1）。 中位年龄为 71 岁（47 至 93 岁；34.1% 为 75 岁或以上），57.8% 为男性，中位肌酐清除率为 64.8 ml/min（表 1）。 依鲁替尼-维奈托克组的 CIRS 评分中位数为 9（范围，1 至 20），苯丁酸氮芥-奥比妥珠单抗组的 CIRS 评分中位数为 8（范围，0 至 22）。

初步分析中位随访时间为 27.7 个月（范围，1.7 至 33.8），经 IRC 评估的 PFS 事件发生在依鲁替尼-维奈托克治疗的患者中，而苯丁酸氮芥-奥比妥珠单抗治疗的患者为 67，导致 PFS 显着延长 依鲁替尼-维奈托克与苯丁酸氮芥-奥比妥珠单抗（风险比，0.216；95% CI，0.131 至 0.357；P<0.001）（图 2A）。 研究者评估的 PFS 与 IRC 的结果一致（图 2B）。

ibrutinib-venetoclax 未达到 IRC 评估的中位 PFS（95% CI，31.2 至未达到），苯丁酸氮芥-obinutuzumab 未达到 21.0 个月（95% CI，16.6 至 24.7）； 估计的 24 个月 PFS 率分别为 84.4% 和 44.1%。 IRC 评估的 PFS 获益显示在接受 ibrutinib-venetoclax 治疗的患者中跨越分层因素（del(11q) 状态和 IGHV 突变状态），以及预先指定的亚组，包括 65 岁或以上或 CIRS 评分更高的患者 大于 6（图 3 和 S3）。

接受 ibrutinib-venetoclax 治疗的患者在初步分析时通过二代测序获得的骨髓中最佳 uMRD 率显着高于接受苯丁酸氮芥-奥比妥珠单抗治疗的患者（55.7% 对 21.0%；P<0.001）。治疗结束后 3 个月，依鲁替尼-维奈托克组骨髓中达到 uMRD 的患者比例为 51.9%，而苯丁酸氮芥-奥比妥珠单抗组为 17.1%。在外周血中，这些值分别为 54.7% 和 39.0%（图 2C）。 ibrutinib-venetoclax 组骨髓和外周血之间的 uMRD 一致性为 92.9%（52 个，56 个），而苯丁酸氮芥-奥比妥珠单抗组为 43.6%（39 个中的 17 个）。表 S3 报告了流式细胞仪的 uMRD 率。治疗结束后 3 至 12 个月外周血中持续存在 uMRD 的患者比例为依鲁替尼-维奈托克组的 84.5%（58 人中的 49 人）和苯丁酸氮芥-奥比妥珠单抗组的 29.3%（41 人中的 12 人）（图 2）。 2D）。与接受苯丁酸氮芥-奥比妥珠单抗治疗的患者相比，接受依鲁替尼-维奈托克治疗的患者在治疗后第一年内可检测到的 10-4 个细胞/毫升或更高的 MRD 不太可能恶化或导致疾病进展（图 2D）。

根据 IRC 评估，与接受苯丁酸氮芥-奥比妥珠单抗治疗的患者相比，接受 ibrutinib-venetoclax 治疗的患者获得显着更高的完全缓解率，包括骨髓恢复不完全的完全缓解（分别为 41 [38.7%] vs. 12 [11.4%] ; P<0.001)。研究者评估的比率分别为 45.3% 和 13.3%。 IRC 评估的总体缓解率在治疗组之间相似（86.8% 对 84.8%）（图 2E）；因此，根据预先指定的测试层次对后续的次要终点进行测试是探索性的。依鲁替尼-维奈托克和苯丁酸氮芥-奥比妥珠单抗组的 24 个月缓解率分别为 90% 和 41%。图 S5 显示了淋巴结反应，通过从基线的变化测量预定义目标病变的垂直尺寸的乘积之和。随着时间的推移，依鲁替尼-维奈托克组的淋巴结反应在很大程度上得以维持。

研究表明，在 GLOW 试验中，在既往未接受治疗的老年或unfit的CLL患者中，口服给药、每日一次、固定持续时间的Ibr+Ven治疗较苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗治疗缓解更深、更持久，并显着延长了先前未治疗 CLL 的老年共病患者的 PFS。

同期还配发编辑评论。

总之，追求有限疗程的新药联合方案正在积极地探索中，除了伊布替尼联合维奈克拉方案，还有维奈克拉联合奥妥珠单抗，或者以伊布替尼为基础联合免疫化疗、联合PI3K抑制剂等方案都在不断的探索当中，使有限疗程成为可能。

相关研究：

Lancet Oncol：复发/难治性慢性淋巴细胞白血病采用维奈托克+依鲁替尼治疗的“开关”——最小残留病灶

Blood：奥比妥珠单抗+依鲁替尼+维奈托克一线治疗高风险的慢性淋巴细胞白血病

J Clin Oncol：依鲁替尼联合维奈托克作为慢性淋巴细胞白血病一线治疗的良好预后

HAEMATOLOGICA：伊布替尼治疗不能诱导慢性淋巴细胞白血病的TP53克隆进化

Med：依鲁替尼治疗 CLL 患者的长期疗效和安全性：真实生活体验

原始出处：

Fixed-Duration Ibrutinib-Venetoclax in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia and Comorbidities. NEJM Evid 2022; 1 (7) DOI:https://doi.org/10.1056/EVIDoa2200006